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La enfermedad renal crónica (ERC) fue reconocida como un problema mayor de salud pública hacia finales del siglo XX y, más recientemente, muchos países la han incorporado entre sus prioridades dentro de las estrategias destinadas a abordar las enfermedades crónicas no transmisibles. Durante décadas, la ERC fue considerada esencialmente como una enfermedad progresiva cuyo destino final era la diálisis o el trasplante renal. |
Sin embargo, a medida que comenzaron a desarrollarse grandes estudios epidemiológicos, emergió una observación que modificó profundamente nuestra comprensión de la enfermedad: la mayoría de los pacientes con ERC no llegaban a diálisis. Fallecían antes, principalmente por complicaciones cardiovasculares. Este concepto, posteriormente documentado en grandes cohortes poblacionales, mostró que el riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC supera con frecuencia el riesgo de progresión hacia insuficiencia renal terminal (1,2).
Diversos estudios epidemiológicos confirmaron que incluso reducciones moderadas del filtrado glomerular se asocian con incrementos sustanciales en mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones y eventos cardiovasculares mayores (1,3). Estos hallazgos obligaron a replantear el concepto de la enfermedad renal crónica. La ERC ya no podía entenderse únicamente como una enfermedad renal progresiva, sino también como un potente amplificador del riesgo cardiovascular sistémico.
En consecuencia, el enfoque terapéutico comenzó a expandirse desde la simple preservación de la función renal hacia la protección integral del eje cardiorrenometabólico.
Durante décadas, el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) constituyó la principal estrategia farmacológica capaz de modificar parcialmente la progresión de la enfermedad renal. Ensayos clínicos realizados a finales de los años noventa y comienzos de los 2000 demostraron que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) reducían la proteinuria y ralentizaban la progresión de la nefropatía diabética y de otras formas proteinúricas de enfermedad renal (4,5).
Estudios como RENAAL e IDNT establecieron el papel de estos fármacos en la reducción del riesgo de progresión renal en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía establecida. Sin embargo, el impacto global sobre la historia natural de la ERC resultó más limitado de lo que inicialmente se esperaba.
Aunque el bloqueo del SRAA permitía retrasar la progresión de la enfermedad, un número significativo de pacientes continuaba evolucionando hacia estadios avanzados. Además, el denominado riesgo cardiovascular residual seguía siendo elevado. Por ello, el manejo clínico de la ERC se centró durante años en estrategias destinadas a reducir ese riesgo, incluyendo un adecuado control de la presión arterial, el manejo intensivo de la diabetes y la reducción de la proteinuria.
Tras una primera década del siglo XXI caracterizada por la escasez de nuevas evidencias nefroprotectoras, comenzaron a surgir avances relevantes. En los últimos años hemos asistido a una transformación profunda del paradigma terapéutico. La aparición de nuevas clases farmacológicas con efectos cardiorrenoprotectores ha modificado de manera significativa la forma en que abordamos la ERC y ha comenzado a alterar su evolución clínica.
Una nueva era terapéutica |
Uno de los principales avances fue la introducción de los inhibidores del cotransporte sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Inicialmente desarrollados como fármacos hipoglucemiantes para el tratamiento de la diabetes tipo 2, estos agentes demostraron beneficios cardiovasculares en ensayos diseñados para evaluar su seguridad cardiovascular. Esto condujo posteriormente a estudios específicamente orientados a evaluar desenlaces renales, los cuales confirmaron su notable potencial nefroprotector.
Uno de los primeros fue el estudio CREDENCE, que demostró que la canagliflozina reducía significativamente el riesgo de insuficiencia renal terminal, duplicación de creatinina o muerte renal o cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía establecida (6).
Posteriormente, el estudio DAPA-CKD amplió estos hallazgos al demostrar que la dapagliflozina reducía el riesgo de progresión renal o muerte cardiovascular en pacientes con ERC, tanto diabéticos como no diabéticos (7).
Más recientemente, el ensayo EMPA-KIDNEY con empagliflozina confirmó estos beneficios en una población aún más amplia de pacientes con enfermedad renal crónica, consolidando el papel de los iSGLT2 como una de las intervenciones más eficaces para modificar el curso de la ERC (8).
Desde una perspectiva fisiopatológica, los beneficios renales observados con los iSGLT2 se explican por múltiples mecanismos complementarios. Entre ellos se incluyen la restauración del feedback túbulo-glomerular, la reducción de la hiperfiltración glomerular, la disminución del estrés metabólico celular renal y efectos antiinflamatorios y antifibróticos (9).
A este avance se sumó posteriormente la introducción de los antagonistas no esteroideos del receptor de mineralocorticoides. La activación de este receptor desempeña un papel relevante en los procesos de inflamación y fibrosis que contribuyen al deterioro progresivo de la función renal.
Los estudios FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD y el posterior análisis agrupado FIDELITY demostraron que la finerenona reduce tanto eventos renales como cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (10,11). Estos resultados resaltaron la importancia de intervenir directamente sobre los mecanismos inflamatorios y fibróticos que impulsan la progresión de la enfermedad renal.
Más recientemente, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1) han ampliado el espectro terapéutico dentro del eje cardiorrenometabólico. Los primeros ensayos cardiovasculares, como LEADER, SUSTAIN-6 y REWIND, demostraron reducciones significativas de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con diabetes tipo 2 (12).
Durante varios años, los beneficios renales de estos agentes se basaron principalmente en análisis secundarios que mostraban reducciones consistentes en la progresión de la albuminuria.
Este escenario cambió recientemente con la publicación del estudio FLOW (2024), el primer ensayo clínico diseñado específicamente para evaluar desenlaces renales con un agonista del receptor GLP-1. En este estudio, la semaglutida redujo significativamente el riesgo de progresión de enfermedad renal, insuficiencia renal terminal o muerte por causas renales o cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (13).
Estos resultados consolidan el papel de los arGLP-1 dentro del tratamiento cardiorrenometabólico integral y representan un paso importante en la nefroprotección. Además de sus efectos metabólicos —como la reducción de peso corporal, la mejoría del control glucémico y la disminución de la inflamación sistémica—, estos agentes parecen ejercer efectos directos sobre la progresión de la enfermedad renal.
Todos estos avances han conducido a un cambio conceptual profundo en el manejo contemporáneo de la ERC. Las guías clínicas más recientes, incluidas las recomendaciones de KDIGO, proponen un enfoque terapéutico integrado que combina múltiples intervenciones farmacológicas dirigidas a diferentes mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad (14).
Este enfoque reconoce que la progresión de la ERC es el resultado de la interacción de múltiples vías patológicas, incluyendo disfunción hemodinámica glomerular, inflamación crónica, fibrosis renal, estrés metabólico y activación neurohormonal.
La posibilidad de intervenir simultáneamente sobre varias de estas vías ha dado lugar a un nuevo paradigma terapéutico basado en estrategias combinadas. En este modelo, el bloqueo del SRAA se integra con el uso de inhibidores SGLT2, antagonistas del receptor mineralocorticoide y, en determinados pacientes, agonistas del receptor GLP-1.
Estos avances han comenzado a modificar de manera significativa la historia natural de la enfermedad renal crónica. Aunque la progresión hacia estadios más avanzados continúa siendo una realidad para muchos pacientes, hoy sabemos que esta trayectoria puede ser considerablemente ralentizada mediante intervenciones terapéuticas tempranas y dirigidas.
El enfoque actual reconoce que el destino clínico de los pacientes con ERC está determinado tanto por la función renal como por el riesgo cardiovascular global. En este contexto, la ERC debe entenderse como una enfermedad sistémica que forma parte de un continuo cardiorrenometabólico.
El reto inmediato será identificar qué pacientes se beneficiarán más de cada una de estas estrategias terapéuticas. En este escenario, la medicina de precisión probablemente jugará un papel clave para optimizar la selección de tratamientos.
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En conclusión, la respuesta a la pregunta inicial es que la ERC está experimentando una transformación significativa. Durante años, las estrategias terapéuticas disponibles apenas permitían retrasar una progresión considerada casi inevitable. Hoy, con la incorporación de nuevas terapias con beneficios cardiorrenales, el curso clínico de la enfermedad comienza a ser modificable. Este cambio de paradigma ha desplazado el enfoque hacia un modelo proactivo, centrado en la intervención temprana y en la protección integral del eje cardiorrenometabólico. Solo resta agregar una frase a este análisis... ¡Cuanto antes, mejor! |
Referencias:
1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351:1296-1305.
2. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease. Arch Intern Med 2004;164;(6):659-663.
3. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al. Association of estimated GFR and albuminuria with mortality and renal failure. The Lancet, Volume 375, Issue 9731, 2073 – 2081.
4. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy (RENAAL). N Engl J Med 2001; 345:851-860.
5. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of irbesartan in diabetic nephropathy (IDNT). N Engl J Med 2001; 345:851-860.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy (CREDENCE). N Engl J Med 2019; 380:2295-2306.
7. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (DAPA-CKD). N Engl J Med 2020; 383:1436-1446.
8. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease (EMPA-KIDNEY). N Engl J Med 2023; 388:117-127.
9. F. Inserra, G. Lavenia, M. F.Taylor, C. Castellaro. Protección cardiovascular, renal y cerebral, de los iSGLT2. Mecanismos hemodinámicos, tisulares y celulares implicados. Rev Nefrol Dial Traspl.2023;43(3):184-196.
10. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Finerenone in patients with CKD and type 2 diabetes (FIDELIO-DKD). N Engl J Med 2020; 383:2219-2229.
11. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes (FIGARO-DKD). N Engl J Med 2021; 385:2252-2263.
12. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes (LEADER). N Engl J Med 2017; 377:839-848.
13. FLOW Trial Investigators. Semaglutide and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2024; 391:109-121.
14. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022 Nov;102(5S):S1-S127.
*Dr. Gustavo Lavenia. Médico especialista en Nefrología, Magíster en hipertensión arterial.