Medical News

/ Published on August 14, 2021

Pistas sobre sus mecanismos

Enfermedad inflamatoria en niños después de COVID-19

Regulación a la baja de las células T citotóxicas agotadas en las redes de expresión génica del síndrome inflamatorio multisistémico en niños

Author: Noam D. Beckmann, Phillip H. Comell, et al.

Fuente: Downregulation of exhausted cytotoxic T cells in gene expression networks of multisystem inflammatory syndrome in children

Resumen

El síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) se presenta con fiebre, inflamación y patología de múltiples órganos en individuos menores de 21 años en las semanas posteriores a la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Aunque se ha propuesto una patogenia autoinmune, los genes, las vías y los tipos de células que causan esta nueva enfermedad siguen siendo desconocidos.

Aquí realizamos la secuenciación de ARN de sangre de pacientes con MIS-C y controles para encontrar genes asociados a enfermedades agrupados en un módulo de coexpresión anotado en células asesinas naturales (NK) CD56dimCD57 + y células T CD8 + agotadas. Una firma de transcriptoma similar se replica en una cohorte independiente de la enfermedad de Kawasaki (KD), la condición relacionada por la cual se nombró inicialmente a MIS-C.

El sondeo de una red causal probabilística construida previamente a partir de más de 1.000 transcriptomas sanguíneos valida la estructura de este módulo y revela nueve reguladores clave, incluido TBX21, un coordinador central de la diferenciación de células T CD8 + agotadas. En conjunto, esta encuesta imparcial de todo el transcriptoma implica la regulación a la baja de las células NK y el agotamiento de las células T citotóxicas en la patogénesis de MIS-C.

Comentarios

Los investigadores de Mount Sinai han encontrado una pista importante sobre un efecto secundario poco común pero grave del COVID-19 en los niños, conocido como síndrome inflamatorio multisistémico en niños o MIS-C.

Los investigadores informaron que la secuenciación de ARN de muestras de sangre del Biobanco COVID-19 de Mount Sinai condujo al descubrimiento de que las células específicas del sistema inmunológico que combaten infecciones están reguladas negativamente en los niños con MIS-C, y que esto se asocia con una respuesta inflamatoria sostenida, un sello distintivo de la infección por SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. El estudio fue publicado en Nature Communications.

MIS-C se caracteriza por fiebre, dolor e inflamación de múltiples órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones, la piel, los ojos o el tracto gastrointestinal. Se han reportado más de 2,600 casos de MIS-C en los Estados Unidos desde que comenzó la pandemia de COVID-19.

Si bien se ha sugerido una afección autoinmune como una causa subyacente, aún se desconocen genes, vías y tipos de células específicos. A través del extenso estudio de expresión génica de Mount Sinai, los investigadores han dado un paso significativo al proporcionar al campo nuevas vías exploratorias que involucran redes complejas y subredes de genes que construyeron a partir de casos pediátricos de MIS-C y COVID-19 de Mount Sinai COVID- 19 Biobanco.

Una de las redes de genes más importantes implicaba la supresión de dos tipos de células inmunitarias: las células asesinas naturales (NK) y las células T CD8 +. Investigaciones anteriores han demostrado que cuando las células T CD8 + están expuestas de manera persistente a patógenos, entran en un estado de "agotamiento", lo que resulta en una pérdida de su eficacia y capacidad para proliferar.

Los investigadores del nuevo estudio señalaron específicamente que las células T CD8 + se encuentran en este estado de agotamiento, lo que potencialmente debilita la respuesta inmunitaria inflamatoria. Un aumento en las células NK también se asocia con células T CD8 + agotadas.

"Nuestro estudio implicó el agotamiento de las células T en pacientes con MIS-C como uno de los posibles impulsores de esta enfermedad, lo que sugiere que un aumento tanto de las células NK como de las células T CD8 + agotadas circulantes puede mejorar los síntomas de la enfermedad inflamatoria", dice el coautor principal Noam Beckmann , PhD, Profesor Asistente de Genética y Ciencias Genómicas, y miembro del Centro de Inteligencia Clínica Mount Sinai (MSCIC), en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Además, encontramos nueve reguladores clave de esta red que se sabe que tienen asociaciones con las células NK y la funcionalidad de las células T CD8 + agotada".

El Dr. Beckmann agrega que uno de esos reguladores, TBX21, es un objetivo terapéutico prometedor porque sirve como coordinador principal de la transición de las células T CD8 + de efectivas a agotadas.

El trabajo de Mount Sinai en MIS-C representa el primer estudio de expresión genética del Biobanco COVID-19 del hospital. Creado a través del trabajo de un equipo voluntario de más de 100 enfermeras, médicos e investigadores, el repositorio sirve como la columna vertebral de la investigación de COVID-19 en rápida expansión de Mount Sinai. El equipo ha recolectado muestras de sangre de varios cientos de pacientes con COVID-19 (incluidas muestras "longitudinales" o múltiples de la misma persona) ingresados ​​en los hospitales de Mount Sinai que, a su vez, han generado un conjunto diverso de datos moleculares que arrojan información invaluable para una mejor comprensión. y nuevos enfoques terapéuticos para la enfermedad.