Endocanabinoides podem reduzir o risco de dependência de opioides ao mesmo tempo que aliviam a dor

Aumentar os níveis de substâncias químicas produzidas naturalmente no corpo, chamadas endocanabinoides, pode frustrar a natureza altamente viciante de opioides como a morfina e a oxicodona, mantendo ao mesmo tempo a capacidade dos medicamentos de aliviar a dor, de acordo com pesquisadores da Weill Cornell Medicine, trabalhando com pesquisadores do Centro de Saúde Mental Juvenil do New York–Presbyterian.

Os endocanabinoides se ligam aos receptores canabinoides por todo o corpo que regulam atividades como aprendizado e memória, emoções, sono, resposta imunológica e apetite.

Os opioides prescritos para controlar a dor podem se tornar viciantes porque eles não apenas entorpecem a dor, mas também produzem uma sensação de euforia. O estudo pré-clínico, publicado em 29 de novembro na Science Advances , pode levar a um novo tipo de terapêutica que pode ser tomada com um regime opioide para reduzir apenas o aspecto de recompensa dos opioides.

Em 2023, o abuso ou uso excessivo de opioides foi responsável por mais de 80.000 mortes, alimentando uma crise nacional, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA. Drogas obtidas ilegalmente foram, em última análise, responsáveis ​​por muitas mortes, mas não todas.

"Quando alguém passa por uma cirurgia e toma opioides para controlar a dor, sempre há o risco de desenvolver dependência desses medicamentos", disse o autor sênior Dr. Francis Lee, presidente do Departamento de Psiquiatria do Weill Cornell Medicine e psiquiatra-chefe do New York-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

A coautora sênior é a Dra. Anjali Rajadhyaksha, professora adjunta de pesquisa em neurociência em pediatria na Weill Cornell Medicine e diretora do Center for Substance Abuse Research na Lewis Katz School of Medicine na Temple University. A primeira autora, Dra. Arlene Martinez-Rivera, era instrutora no laboratório do Dr. Rajadhyaksha na época do estudo e agora é professora assistente na Katz School of Medicine.

Uma perspectiva diferente

Nenhum dos pesquisadores estava estudando opioides quando começaram este projeto. O Dr. Lee estava investigando o papel dos endocanabinoides no medo e na ansiedade. Ao lado, o Dr. Rajadhyaksha estava estudando modelos de ratos com dependência de cocaína. Eles decidiram trabalhar juntos quando relatos na literatura sugeriram que o sistema opioide poderia potencialmente interagir com a complexa rede de produtos químicos e receptores do sistema endocanabinoide.

Assim como os opioides estimulam o sistema de recompensa do cérebro a liberar dopamina, o mesmo ocorre com os endocanabinoides naturais e drogas relacionadas, como o tetrahidrocanabinol (THC), a substância da maconha que produz o "barato". Embora tenham efeitos semelhantes, os endocanabinoides e o THC agem por meio de receptores canabinoides e os opioides interagem com receptores diferentes.

Surpreendentemente, as descobertas também derrubam o dogma central no campo dos opioides de que a combinação de endocanabinoides e opioides deve exacerbar comportamentos viciantes de forma sinérgica. "Por nós dois não sermos membros do campo dos opioides, chegamos à ideia contraintuitiva de que um sistema pode realmente bloquear o outro sistema de ter efeitos na recompensa", disse o Dr. Lee, que também é professor de neurociência no Feil Family Brain and Mind Research Institute na Weill Cornell Medicine.

Interação surpreendente de sistemas de recompensa

Seguindo com essa ideia, a Dra. Martinez-Rivera testou a elevação dos dois principais endocanabinoides — primeiro, anandamida (AEA) e depois 2-AG — em camundongos. "Tivemos muitos resultados negativos inicialmente enquanto estudávamos AEA, e realmente íamos desistir do projeto", disse ela. "Mas então mudamos para 2-AG e obtivemos resultados positivos." Aumentar os níveis de 2-AG neutraliza as propriedades recompensadoras dos opioides, atenuando comportamentos associados ao vício em opioides, mas ainda controlando a dor em um modelo de camundongo.

Os pesquisadores usaram uma substância química chamada JZL184 que impede a quebra do 2-AG, aumentando assim o nível desse endocanabinoide no cérebro. Em ensaios separados, a equipe encontrou menos comportamento associado ao vício quando camundongos foram tratados com uma dose baixa de JZL184 antes de receberem morfina ou oxicodona.

Em ensaios de dor, camundongos tratados com JZL184 ainda pareciam experimentar os efeitos analgésicos da morfina e da oxicodona. "Isso sugere que endocanabinoides e opioides podem não agir juntos em áreas do cérebro e da medula espinhal envolvidas na analgesia", disse o Dr. Rajadhyaksha. "Em contraste, sua interação em regiões cerebrais está envolvida na diminuição da recompensa e da dependência."

Experimentos adicionais mostraram que o 2-AG exerce seu efeito através do receptor canabinoide CB1 na área tegmental ventral, um grupo de neurônios no mesencéfalo que desempenha um papel fundamental na recompensa e motivação. Elevar os níveis de 2-AG também reduziu a sinalização de dopamina, um elemento-chave do sistema de recompensa.

"Este é um dos primeiros exemplos que mostram que o envolvimento do sistema endocanabinoide pode ter um efeito antagônico em outro sistema de recompensa — neste caso, o sistema opioide", disse o Dr. Rajadhyaksha.

Medicamentos potenciais como o JZL184 estão atualmente sendo testados em ensaios clínicos como possíveis tratamentos para transtornos de ansiedade, então o Dr. Lee está otimista sobre o cronograma para testá-los em combinação com opioides para o controle da dor em humanos. "Estamos pensando sobre isso metodicamente e trabalhando para traduzir essas descobertas pré-clínicas para ajudar os pacientes", disse o Dr. Lee.