En el Corazón del Problema

El tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria mejoró considerablemente en los últimos 15 años como consecuencia de la mayor comprensión de los mecanismos que participan en el proceso de formación de la placa aterosclerótica. Desde 1991 se observó una reducción sustancial del índice de mortalidad por enfermedad cardiovascular, gracias a las modificaciones favorables en la dieta y a la terapia con drogas hipolipemiantes eficaces en pacientes de alto riesgo. Sin embargo, a pesar de todos los avances mencionados, la enfermedad cardiovascular aún hoy representa la principal causa de muerte en el Reino Unido y en los EE.UU. Además, los índices de mortalidad atribuibles a esta enfermedad se encuentran en aumento.

Numerosos trabajos indicaron que la elevación en sangre del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) es el factor de riesgo cardiovascular más importante; de allí que el objetivo principal de las terapias actuales resida en descender las cifras de LDLc. Las estatinas son muy eficaces en este sentido. Los efectos adversos asociados con estas drogas incluyen daño hepático, miopatía y rabdomiólisis; sin embargo, por lo general son bien toleradas.

Otros fármacos disponibles suelen ser menos útiles; no obstante, tienen ventajas en términos de reducción de otros factores de riesgo. Las resinas de unión a ácidos biliares –colestipol y colestiramina– secuestran ácidos biliares en el intestino antes de la reabsorción, con lo cual descienden el LDLc que vuelve al hígado y se eleva la cantidad de receptores para LDL en la superficie celular. Sin embargo, estos fármacos no son tan eficaces como las estatinas para disminuir la concentración de LDLc. Los efectos adversos asociados incluyen constipación y reducción de la absorción de vitaminas liposolubles.

Los agentes que inhiben la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe, actúan en una forma similar: se unen al colesterol de la dieta y de la bilis en el intestino y evitan su absorción. El ezetimibe tampoco es tan eficaz como las estatinas pero tiene la ventaja de que, además de disminuir la concentración de LDLc, también reduce los niveles de triglicéridos, otro factor independiente de riesgo cardiovascular. El tratamiento combinado de ezetimibe y una estatina se acompaña de mayor riesgo de miopatía.

El ácido nicotínico o niacina (vitamina B3) también desciende el colesterol en plasma, a través de un mecanismo complejo de acción; aunque el mismo todavía no se comprende por completo, hay menor secreción hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL [very-low-density lipoprotein]), un precursor de las LDL. La niacina también induce un descenso de los niveles de triglicéridos y de lipoproteína (a), una lipoproteína que promueve la formación de trombos. Los efectos adversos ocasionados por la niacina incluyen enrojecimiento facial, náuseas, intolerancia digestiva y disfunción hepática.

Ninguna de las opciones terapéuticas actuales es enteramente eficaz; el tratamiento intensivo con estatinas se asocia con un índice de eventos cardiovasculares del 22.4%; estas drogas tampoco son útiles para descender la concentración de triglicéridos o aumentar los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]). Un hecho más preocupante aún es que aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad coronaria muestra un perfil normal de lípidos, una situación que manifiesta la necesidad de crear nuevas opciones de tratamiento.

Acción directa

A diferencia de las estatinas que modulan indirectamente la formación de la placa de ateroma, la tendencia actual es tratar en forma directa la lesión, dado que la misma no siempre se asocia con niveles elevados de colesterol y puede romperse aun en presencia de una concentración normal del mismo.

Las LDL oxidadas (LDLox) en el endotelio vascular constituyen un elemento primordial de las placas de ateroma; el estímulo induce la migración de monocitos hacia el sitio de lesión.

Una vez en el lugar, los monocitos se diferencian en macrófagos e incorporan LDLox: adoptan el aspecto de células espumosas, un proceso que atrae más monocitos y linfocitos T y se forma la placa blanda de ateroma. La inflamación también desencadena el remodelamiento de la pared vascular con engrosamiento vascular y depósito de colágeno en el sitio de la inflamación. La elasticidad del vaso se pierde y la placa origina obstrucción de la luz vascular y menor flujo circulatorio tisular. Sin embargo, puede producirse obstrucción de más del 70% de la arteria antes de que aparezcan manifestaciones clínicas.

Cuando la placa se rompe se produce trombosis e infarto.

Las estrategias más nuevas de tratamiento están destinadas a reducir la formación de la placa o a lograr su estabilización. El primer objetivo se puede lograr mediante 3 estrategias: inhibición del reclutamiento de macrófagos, mediante el aumento de la concentración de HDLc o por la eliminación de las LDLox.

El reclutamiento de los macrófagos puede lograrse con inhibidores de la molécula de adhesión vascular (VCAM-1). De hecho, la menor expresión de la VCAM-1 inhibe la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular; también se evita la diferenciación de los monocitos a macrófagos. Los modelos murinos mostraron resultados alentadores en este sentido.

La concentración baja de HDLc representa un factor independiente de riesgo cardiovascular. El HDLc facilita la remoción de ésteres de colesterol de las células espumosas, un paso esencial para revertir el proceso aterosclerótico. Algunas de las opciones terapéuticas en este sentido consideran la variabilidad genética en los niveles de HDLc como consecuencia de mutaciones en el gen de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP [cholesterol ester transfer protein]) y sus inhibidores. La baja expresión del gen de CETP se asocia con niveles altos de HDLc y, por lo tanto, con menor riesgo de enfermedad cardiovascular. Así, la reducción de los niveles de CETP representa una alternativa de terapia actualmente en estudio. El torcetrapib y el JIT-705 son algunos ejemplos de moléculas inhibidoras. Además, se ha creado una vacuna para descender los niveles del CETP. Otra forma de elevar el HDLc circulante es mediante el incremento de la apolipoproteína (Apo) AI. Los derivados de ácido fíbrico, gemfibrozil y fenofibrato, actúan mediante el aumento de la actividad de la lipoproteinlipasa, con lo cual desciende la VLDL y aumenta el nivel de HDLc. Los efectos adversos asociados con el tratamiento incluyen erupciones cutáneas, síntomas gastrointestinales, miopatía, arritmias y litiasis vesicular.

Otra opción para elevar la concentración de Apo AI es mediante la infusión de Apo AI recombinante. Los estudios al respecto mostraron que esta terapia se asocia con aumento del HDLc y reducción del tamaño de la placa de ateroma en pacientes con síndromes coronarios agudos; sin embargo, los resultados –aunque muy alentadores– por ahora son preliminares. En modelos animales también se obtuvieron resultados satisfactorios con moléculas parecidas a las Apo AI: péptidos recombinantes con propiedades semejantes.

Estos péptidos tienen la ventaja de ser más fáciles de producir y, por lo tanto, más económicos; además, pueden administrarse por vía oral.

Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) α, β y γ participan en el metabolismo de los lípidos, en el transporte de colesterol y en la homeostasis de la glucosa. Los agonistas de los PPAR, entre ellos los fibratos y las glitazonas, elevan moderadamente la concentración de HDLc; son útiles en el tratamiento de la dislipidemia y de la diabetes. Al menos 5 moléculas diferentes están en estudios de fase II o III; lamentablemente, el perfil de seguridad no es óptimo, un fenómeno que complicó el avance más rápido de la investigación. En modelos animales se detectó la aparición de tumores raros en asociación con estos fármacos.

Otra alternativa de tratamiento está dirigida a la remoción de las moléculas de LDLox con anticuerpos, dado que la respuesta inflamatoria es esencial en la formación de las placas de ateroma y en los eventos que ocasionan su ruptura. Las LDLox son cruciales en este sentido porque activan la respuesta inflamatoria al desencadenar la liberación de agentes proinflamatorios y radicales libres de oxígeno.

La mayoría de las personas tiene anticuerpos contra las LDLox que brindan protección contra la aterosclerosis; los resultados en modelos murinos con anticuerpos humanos contra fragmentos de ApoB100 modificada (un producto final de las LDLox) fueron muy favorables: se observó una regresión del 50% en las lesiones de ateroma. En otra investigación, esta modalidad de tratamiento evitó la nueva formación de placas después de la angioplastia.

Se espera que todas estas nuevas estrategias terapéuticas modifiquen sustancialmente el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular y su evolución, concluyen los expertos.

SIIC