El tratamiento con amoxicilina reduce la colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae

Introducción

En niños, el principal reservorio de Streptococcus pneumoniae es la nasofaringe. La alteración del equilibrio entre el huésped y el agente patógeno puede asociarse con enfermedad. El microorganismo se transmite a otros pacientes, particularmente en ambientes en los que hay gran cantidad de portadores y sujetos tratados con antibióticos (por ejemplo, en las guarderías). Algunos estudios realizados en niños señalan que el índice de portadores es superior al 90%; este porcentaje tan elevado obedece, entre otros factores, a la mayor sensibilidad biológica de la población y a los altos índices de infección viral. Además, se estima que hasta el 40% de los portadores presenta colonización por cepas de S. pneumoniae no sensibles.

La presencia del germen en la nasofaringe puede constituir un indicador de la prevalencia de cepas resistentes; este parámetro ha sido utilizado para determinar la frecuencia de resistencia de S. pneumoniae a antibióticos en distintas poblaciones. La administración de antimicrobianos ejerce un efecto importante sobre la flora endógena, incluso en la de la nasofaringe. Finalizado el tratamiento, la falta de eficacia de los agentes antibacterianos para eliminar los agentes patógenos de esta región se asocia con persistencia de los gérmenes y recolonización de la mucosa.

El aumento de la dosis es uno de los mecanismos que contribuye a reducir la resistencia de S. pneumoniae a la penicilina. En este sentido, se ha recomendado para niños el incremento de la dosis de amoxicilina de 45 a 90 mg/kg/día. En el presente estudio, los autores evaluaron la influencia de la amoxicilina, administrada sola o en combinación con ácido clavulánico, sobre el índice de colonización de la nasofaringe y la sensibilidad de S. pneumoniae a la penicilina y a la eritromicina en niños menores de 5 años.

Materiales y métodos

El estudio, realizado entre 2001 y 2004, incluyó a niños asistidos en el servicio de urgencias por fiebre y síntomas respiratorios compatibles con otitis media aguda, faringitis aguda, neumonía o sinusitis. Los pacientes recibieron tratamiento empírico con amoxicilina sola o en combinación con ácido clavulánico en dosis de 40 y 90 mg/kg/día durante 5 y 14 días. Fueron excluidos los niños tratados con antibióticos en los 7 días previos a la consulta.

El estudio estuvo compuesto por 3 visitas: la de inclusión; otra durante el transcurso de las primeras 60 horas después de haberse completado el tratamiento antibacteriano (visita final); y una tercera visita 1 mes después de la terapia (visita de seguimiento). En cada una de ellas, se tomó una muestra de exudado de fauces para cultivo en agar-sangre con ácido nalidíxico. El cultivo se efectuó a 37º C durante un máximo de 48 horas. Las colonias sospechosas fueron identificadas por la prueba de sensibilidad a la optoquina y las cepas viables se clasificaron en el National Microbiology Centre. La sensibilidad a la penicilina se definió según la concentración inhibitoria mínima (CIM) con el método de dilución en agar y la aplicación de los valores críticos sugeridos por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Las cepas con CIM de más de 0.12 µg/ml fueron consideradas no sensibles a la penicilina. Los serotipos fueron clasificados como serotipos de la vacuna (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F), relacionados con ésta (6A, 19A, 23 A) y de otras clases. Se realizó estudio genómico por electroferis; los patrones de la evaluación se compararon con 26 clones de neumococo internacionalmente representativos del Pneumococcal Molecular Epidemiology Network. Se consideró que las cepas cuyos patrones difirieron en 3 bandas o menos constituyeron un mismo tipo.

Resultados

Fueron incluidos 134 niños; el 12.7% tenía menos de 12 meses; el 26.1%, entre 13 y 24 meses; y el 61%, más de 24 meses. El 52.2% de la muestra era de sexo masculino. En el inicio, el 50% presentaba colonización por S. pneumoniae y el 55.2%, por cepas de la vacuna o serotipos relacionados con ésta. Los serotipos más frecuentes fueron el 6A (10.1%), 9V (8.8%), 14 (8.8%), 19F (5.9%) y 11 (5.9%).

En pacientes menores de 1 año, el 80% de los serotipos correspondió a los incluidos en la vacuna o a aquellos relacionados con ésta; sin embargo, el porcentaje se redujo al 40% en niños de 1 a 2 años. En pacientes de 2 a 5 años, este valor fue del 55%; los cambios no fueron significativos. La frecuencia de cepas no sensibles a la penicilina fue del 60% en niños menores de 1 año, del 42.8% en aquellos de 1 a 2 años y del 40% en los de 2 a 5 años; nuevamente, las diferencias no fueron significativas.
El 36% de los participantes completó las 3 visitas del estudio. El 53.1% de la muestra apta para el análisis era de sexo masculino y el 81.6% tenía más de 12 meses de vida. La edad promedio de estos pacientes fue de 32.7 meses (5 a 66 meses).

En la visita de inclusión, 25 de 49 niños (51%) presentaban colonización por S. pneumoniae, resistente a la penicilina en el 28%de los casos y a la eritromicina en el 40%. En la visita final (después de la exposición a la amoxicilina o a este agente más ácido clavulánico) se comprobó un descenso sustancial del número de pacientes con colonización: 11 de 49 (22.4%) (p = 0.007). Nueve de las 11 muestras presentaban persistencia (el mismo serotipo e igual patrón de sensibilidad), mientras que en las 2 restantes la colonización era reciente. Se constató resistencia a la penicilina en el 45.5% de los casos y a la eritromicina en el 63.6%.

En la visita de seguimiento, se comprobó colonización en el 46.9%; este porcentaje fue semejante al observado al inicio pero significativamente más alto que el comprobado en la segunda visita (p = 0.007). El 56.5% de los 23 pacientes tenía antecedentes de colonización basal, mientras que en el resto (43.4%) tuvieron colonización nueva. Entre estos últimos, no hubo casos de resistencia a la penicilina, en tanto que el 40% (n = 4) fue resistente a la eritromicina. Entre los niños que habían presentado una colonización anterior, se verificó resistencia a la penicilina en 2 (15.4%) y a la eritromicina en 7 (53.8%). En conjunto, en sólo el 8.7% de los niños con colonización en la última visita se aisló 1 cepa resistente a la penicilina, con una diferencia sustancial respecto del porcentaje de la visita inicial (p = 0.05); el 47.8% presentó resistencia a la eritromicina.

Discusión

Los resultados de este estudio indican un elevado índice de colonización basal, similar al registrado en otros estudios. El tratamiento con amoxicilina (en combinación con ácido clavulánico o sola) redujo el porcentaje de niños con colonización a la mitad en la segunda visita, mientras que los valores volvieron a los del inicio en la tercera, lo que posiblemente se debió a la dosis de amoxicilina empleada, señalan los autores. En un estudio previo, se observó que el tratamiento con 45 mg/kg/día de amoxicilina erradicó el 100% de las cepas sensibles, el 75% de las cepas con sensibilidad intermedia y 40% de aquellas con CIM de más de 2 µg/ml. Los autores de esa investigación atribuyeron los resultados a la concentración probablemente baja del antibiótico en la nasofaringe (inferior a 1 µg/ml).

La cantidad de cepas con resistencia a la penicilina fue semejante a la registrada en otras investigaciones realizadas en muestras respiratorias de pacientes de España. Cabe destacar que en la última visita se constató una reducción sustancial de la prevalencia de cepas resistentes: el índice de resistencia se redujo un 68% en comparación con los datos del inicio; la resistencia a la eritromicina aumentó o se mantuvo constante. La menor resistencia a la penicilina al mes de finalizado el tratamiento puede atribuirse a la colonización con una nueva cepa sensible a la penicilina.

En general, la colonización por S. pneumoniae en niños menores de 1 año se asoció con cepas de la vacuna o relacionadas con ésta; este patrón se redujo en niños de mayor edad. Según los investigadores, la disminución de la prevalencia de resistencia a la penicilina en correspondencia con la mayor edad de los niños obedecería al reemplazo progresivo de los serotipos de la vacuna (que incluye a la mayoría de los neumococos resistentes a la penicilina) por otros no relacionados con ésta.
La amoxicilina en dosis más bajas, de 40 mg/kg/día, no erradicó la cepa resistente 9V en 1 paciente. Es posible, señalan los autores, que la concentración de amoxicilina administrada en esta dosis no se asocie con niveles superiores a 1 µg/ml en la nasofaringe.

Los resultados de la investigación indican que hay un alto índice de colonización basal por S. pneumoniae en niños, que depende de la edad. Esto confirma la situación epidemiológica de elevada prevalencia de resistencia de S. pneumoniae a la penicilina en España. La colonización disminuyó sustancialmente con el tratamiento, pero en la mitad de los casos volvió a los valores iniciales pocas semanas más tarde, como consecuencia de una nueva colonización.