El aripiprazol en pacientes con episodios maníacos recientes y trastorno bipolar I

Introducción

El trastorno bipolar I (TBI) es una enfermedad que se presenta en forma episódica durante toda la vida y se caracteriza por episodios recurrentes maníacos, depresivos, o mixtos. Sin un tratamiento adecuado, esta enfermedad se asocia con altas tasas de morbilidad. Por lo tanto, el objetivo terapéutico es la prevención de los episodios recurrentes de trastornos del humor, para lograr un funcionamiento mejor y una buena calidad de vida.

Aunque el tratamiento eficaz de los episodios agudos de la TBI es importante, la prevención  o el retardo de su aparición es el objetivo terapéutico principal. El 40% de los pacientes que responden al tratamiento inicial tienen una recaída dentro de primer año, siendo el episodio recurrente similar al primitivo. Por lo tanto, el carácter del primer episodio predice el del episodio recurrente y cada episodio adicional aumenta la posibilidad de recaída.

Tanto el litio como el valproato han tenido gran difusión y buenos resultados como medicamentos de primera línea para el tratamiento del trastorno maníaco y mantenimiento del TBI y, pero sus efectos adversos han hecho que sean reemplazados por antipsicóticos de segunda generación, como la lamotrigina.

En la actualidad, los medicamentos utilizados en Estados Unidos para la manía aguda son el aripiprazol, la olanzapina, la risperidona, la quetiapina y el ziprasidon. Los dos primeros son los únicos antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la TBI. Los autores destacan que antes de aprobar un medicamento para el tratamiento prolongado de la manía, la FDA requiere un estudio controlado con placebo.

El aripiprazol es un antipsicótico nuevo con un perfil farmacológico particular. Es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y de los receptores A1 de la serotonina 5-hidroxitriptamina (5-HT1A) un antagonista de la 5-HT2A.

Los resultados de los estudios previos sobre el aripiprazol han sido contradictorios. La presente investigación, dicen los autores, es el primer estudio aleatorizado y controlado sobre la seguridad y eficacia del aripiprazol comparado con placebo, para la prevención de las recaídas de los episodios de la TBI en pacientes recientemente estabilizados después de experimentar un episodio maníaco o depresivo.

Objetivos

Investigar la seguridad y la eficacia del aripiprazol para la prevención de las recaídas de episodios con alteraciones del humor en pacientes maníacos que han sufrido recientemente episodios mixtos o maníacos y enfermedad bipolar, estabilizados con aripiprazol.

Material y métodos

Este estudio con grupos paralelos, controlado con placebo, a doble-ciego, aleatorizado, enroló pacientes de 76 centros de 3 países diferentes (Argentina, México, EE UU) desde marzo de 2000 hasta junio de 2003. Los pacientes con TBI incorporados se hallaban en la fase estabilizada de un episodio previo mixto o maníaco que requirió hospitazalición y tratamiento con aripiprazol (5 a 30 mg/día durante 6-8 semanas). Luego de alcanzar los criterios de estabilización (puntajes de la Young Mania Rating Scale  10 y de la Montgomery-Asberg Depresión Rating Scale  13, durante 6 semanas consecutivas) 161 pacientes fueron asignados al azar a dos grupos, para ser tratados durante 26 semanas, con control doble ciego, con aripiprazol o placebo. El primer punto final del estudio (definido por la suspensión del tratamiento debido a la falta de eficacia) tuvo en cuenta la recaída del episodio maníaco, mixto o depresivo.

Durante la fase de estabilización y la fase doble ciego, se suspendieron todos los psicotrópicos  menos el lorazepam (permitido hasta 6 mg diarios durante el primer mes) y los anticolinérgicos. La muestra para evaluación de la seguridad estuvo integrada por los pacientes que habían recibido al menos 1 dosis de aripiprazol en fase no ciega. La muestra para la eficacia de la estabilización comprendió a todos los pacientes que integraban la muestra de seguridad en quienes, además, se hubiese hecho al menos una evaluación de la eficacia terapéutica en la estabilización no ciega. La muestra de seguridad durante la fase a doble ciego incluyó a todos los pacientes pertenecientes a los grupos aleatorizados que hubiesen recibido al menos 1 dosis de aripiprazol en la fase de control ciego. La muestra para la eficacia en la fase doble-ciego comprendió a todos los pacientes que integraban la muestra de seguridad a doble ciego en quienes al menos 1 vez se hizo la evaluación de la eficacia después de la aleatorización.

Resultados

El aripiprazol fue superior al placebo en retardar la aparición de la recaída. Los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron significativamente menos recaídas (25%) que los pacientes tratados con placebo (43%). El aripiprazol fue superior al placebo en retrasar la recaída del episodio maníaco pero no hubo diferencias significativas en cuanto al retraso en la aparición del episodio represivo.

No hubo cambios significativos en los signos vitales. En 7 (13%) de los pacientes tratados con aripiprazol, no así en los que recibieron placebo, se produjo un aumento de peso igual o superior al 7%. También se observó hiperprolactinemia.

Los efectos adversos principales relatados por los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia igual o superior al 5% y doble que en el grupo placebo, consistentes en acatisia, dolor en las extremidades, temblor y vaginitis.

Comentario

Este estudio ha demostrado que el aripiprazol (15 a 30 mg/día ) es más eficaz que el placebo en retardar la aparición de recaídas de episodios de trastornos del humor. Si bien se han realizado otros trabajos con un diseño similar a éste, los autores aclaran que se han utilizado criterios de fase de estabilización diferentes, basados en otras escalas disponibles (CGI-Severity; YMRS; Escala de Hamilton para la depresión [HAM-D]).

Los autores consideran que debido a la mayor precisión del diseño del actual estudio, los resultados se pueden generalizar a los pacientes que responden muy bien al aripiprazol durante sus episodios maníacos o depresivos. Los criterios utilizados para las recaídas fueron diseñados para detectar los pródromos del episodio recurrente (suspensión por falta de eficacia caracterizada por la hospitalización por un trastorno del humor o la necesidad de agregar o aumentar un antipsicótico diferente al fármaco en estudio) antes de que se establezca en forma completa. Estos criterios fueron establecidos para minimizar la exposición al tratamiento con placebo hasta la recaída completa y brindar criterios representativos para la práctica clínica universal. El diseño del trabajo fue aprobado por la FDA y hasta que otros estudios de diseño menos riguroso adquieran validez científica, se considera que el placebo se puede seguir utilizando como control, aún a largo plazo, hasta que aparezca un sustituto mejor.

El aripiprazol fue eficaz para el mantenimiento de la estabilización de pacientes con TBI cuyo episodio recurrente más reciente fue maníaco o mixto. La probabilidad de prevenir la recaída fue mejor para el aripiprazol que para el placebo, lo que significa que el fármaco disminuye el riesgo de recurrencia en un 48%. Los pacientes de este grupo tuvieron menos recaídas, sobre todo de episodios maníacos. En cambio, no se halló diferencia en la tasa de recaídas de cuadros depresivos. Los autores sostienen que la administración concomitante de analgésicos, antipiréticos, ansiolíticos permitidos y anticolinérgicos no influyó en el índice de eficacia del aripiprazol. Comparado con otros resultados, el de este estudio indica que el aripiprazol no influye sobre la aparición de recaídas de depresión o mixtas. Para evaluar si el aripiprazol evita la recaída de los episodios depresivos deben hacerse estudios en pacientes con episodios de depresión bipolar

Al comenzar el estudio, el 37% de los pacientes estaba recibiendo 15 mg/día y el 63%, 30 mg/día. Al finalizar la fase doble-ciego, esos porcentajes fueron 41% y 59%, respectivamente. Por lo tanto, los autores afirman que ambas dosis son eficaces para mantener la estabilización de los pacientes con TBI.

En los trabajos de esta naturaleza, la comparación de los índices de efectos adversos en los pacientes que reciben agentes activos y placebo permite evaluar en forma cualitativa si ciertos cuadros se asocian más que otros con un fármaco determinado. Sin embargo, en el presente estudio, los efectos del aripiprazol y el placebo pueden confundirse debido al hecho que todos los pacientes recibieron el fármaco en fase no ciega durante el período de estabilización y entraron en la fase doble-ciego del trabajo si cumplían con los criterios de estabilización, mientras siguiesen tolerando la medicación. De todos modos, los efectos adversos surgidos durante la fase a doble ciego coincidieron con los observados durante las primeras 3 semanas en otros estudios sobre manía aguda controlados con placebo y en un estudio de 12 semanas con haloperidol en la manía bipolar aguda, controlado con placebo. La incidencia elevada de efectos adversos en el grupo placebo es adjudicada por los autores a la incidencia elevada de manía y depresión en estos pacientes. Como ninguno de los efectos adversos en el grupo aripiprazol fue  10%, ellos consideran que los pacientes que toleraron el fármaco en el período no ciego lo siguieron haciendo durante las 26 semanas que duró el estudio. Si bien los pacientes del grupo aripiprazol mostraron más acatisia y temblor durante la fase doble-ciego, estos síntomas tuvieron resolución y no obligaron a suspender el tratamiento.

A pesar de haberse hallado hiperprolactinemia, la incidencia de un cuadro clínico potencial fue similarmente baja en ambos grupos. Con respecto al aumento de peso que experimentaron algunos pacientes, los autores recomiendan el control del peso, como en todo paciente que recibe psicotrópicos.
 
La American Psychiatric Association (APA) recomienda el tratamiento de mantenimiento para todos los pacientes con TBI y consideran al litio y el valproato como fármacos de primera línea. Con respecto a los antipsicóticos, recomiendan su uso para el tratamiento de “la psicosis persistente o la profilaxis de la recurrencia” De esta recomendación, los autores deducen que los antipsicóticos son menos tolerados que el litio y el valproato pero sostienen que la misma puede ser aplicable a los antipsicóticos con efectos colaterales metabólicos, extrapiramidales o endocrinológicos significativos, pero que los antipsicóticos atípicos nuevos como el aripiprazol pueden ser una alternativa para el tratamiento prolongado de la enfermedad bipolar I. Por otra parte, la publicación reciente de TIMA (Texas Implementation of Medication Algorithm) para el TBI recomienda el aripiprazol como fármaco de segundo nivel, luego que los medicamentos de I nivellitio, valproato, lamotrigina, olanzapinano obtienen buenos resultados en la fase de mantenimiento del tratamiento en pacientes con un episodio reciente hipomaníaco, maníaco, o mixto.

Conclusiones

Este estudio prolongado realizado en pacientes con trastorno bipolar I evaluó cuánto tardó en aparecer la recaída de un episodio maníaco, depresivo, o mixto, en pacientes estabilizados y mantenidos con aripiprazol, utilizando los criterios más estrictos para establecer la estabilización (YMRS  10 y MADRS  13, durante 6 semanas consecutivas). El aripiprazol, el primer agonista parcial dopaminérgico en ser aprobado para el tratamiento de la manía aguda asociada a la enfermedad bipolar I, mantuvo su eficacia en forma sostenida comparado con el placebo, en pacientes que habían sufrido un episodio reciente de manía o mixto.

En este estudio, el aripiprazol no mostró efectos adversos raros o inesperados y mantuvo el mismo perfil de tolerancia comprobado en otros estudios a corto y largo plazo con el mismo fármaco.

Referencias

Fuente: Psychopharmacology Research Program. Department of Psychiatry, University of Cincinnati College of Medicine y General Clinical Research Center and Mental Health Service Line, Cincinnati Veterans Affairs medical Center, Cincinnati, Ohio. EE.UU.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed