La terapia neoadyuvante (NAT), administrada antes de la cirugía, es un pilar en el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano. Su objetivo es reducir el tamaño del tumor, facilitando la intervención quirúrgica y permitiendo evaluar la sensibilidad del tumor a los fármacos. Sin embargo, aproximadamente el 50 % de las pacientes presentan tumores resistentes a este tratamiento, lo que se traduce en una carga de cáncer residual (RCB) moderada (RCB-II) o extensa (RCB-III) tras la terapia.
Solo entre el 15 % y el 30 % de las pacientes con una carga residual RCB-II o RCB-III experimentan una recurrencia a distancia a los 3 años. Esta amplia dispersión en los resultados clínicos revela que la clasificación RCB, si bien útil, agrupa a pacientes con biologías tumorales y destinos pronósticos distintos.
En este contexto, el ADN tumoral circulante (ADNtc) emerge como una solución de biopsia líquida de gran potencial. El análisis del ADNtc permite monitorizar de forma no invasiva y en tiempo real la dinámica tumoral.
El estudio se llevó a cabo con una subpoblación del ensayo clínico I-SPY2. Se trata de una población de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y de alto riesgo, según la clasificación MammaPrint.
Se incluyeron un total de N=723 pacientes evaluables para el análisis de ADNtc. La cohorte reflejó la diversidad del cáncer de mama, con la siguiente distribución:
◦ 300 pacientes (41 %) con tumores receptores hormonales positivos y HER2 negativo (HR+/HER2-).
◦ 237 pacientes (33 %) con tumores triple negativo (TN).
◦ 186 pacientes (26 %) con tumores HER2 positivo (HER2+).
Las muestras de sangre para el análisis de ADNtc se recolectaron en cuatro puntos temporales a lo largo del tratamiento:
• T0 (Línea de base): Antes de iniciar la terapia neoadyuvante.
• T1 (Semana 3): Tres semanas después del inicio de la terapia con paclitaxel.
• T2 (Semana 12): Al finalizar el tratamiento con paclitaxel y antes de iniciar las antraciclinas.
• T3 (Post-NAT): Después de completar toda la terapia neoadyuvante y antes de la cirugía.
Un biomarcador pronóstico eficaz es aquel que puede identificar, independientemente de otros factores clínicos, a las pacientes con mayor riesgo de recurrencia metastásica. El análisis multivariable del estudio demostró que la positividad del ADNtc es un predictor independiente de recurrencia.
• Positividad en T0 (Pre-tratamiento): La detección de ADNtc antes de iniciar el tratamiento se asoció con un peor pronóstico (hazard ratio ajustado [adj HzR]=4,40).
• Positividad en T3 (Post-NAT): La persistencia de ADNtc después de la terapia neoadyuvante fue un factor pronóstico aún más fuerte de malos resultados (adj HzR=5,20).
• Dinámica del ADNtc: El momento en que el ADNtc se elimina del torrente sanguíneo (aclaramiento) fue importante. Un aclaramiento tardío (en T3) o la ausencia total de aclaramiento se asociaron de forma significativa con una menor supervivencia libre de recurrencia a distancia (DRFS) (adj HzR=6,88 y 16,50, respectivamente).
Otro hallazgo fue la capacidad del ADNtc para reestratificar el riesgo dentro del grupo de pacientes con tumores resistentes (RCB-II/III). Una paciente con enfermedad residual extensa (RCB-III), pero con ADNtc negativo post-tratamiento (DRFS del 83 %), tiene un pronóstico mejor que una paciente con enfermedad residual moderada (RCB-II), pero con ADNtc persistentemente positivo (DRFS del 57 %).
A Muestra la proporción de pacientes según el estado de ctDNA (ctDNA-positivo frente a ctDNA-negativo) en el pretratamiento (T0), 3 semanas después del inicio del tratamiento con paclitaxel, con o sin fármaco experimental (T1), a las 12 semanas del tratamiento con paclitaxel antes del régimen de antracicilina (AC) (T2), y post-NAT antes de la cirugía (T3) en cáncer de mama hormonal positivo/HER2 negativo (HR + HER2-), cáncer de mama triple negativo (TNBC). y subtipos de cáncer de mama HER2-positivo (HER2+). Los valores p se calcularon mediante pruebas de chi-cuadrado. Gráfico de línea B muestra la proporción de pacientes ctDNA positivos de T0 a T3, estratificados por subtipo de receptor.
La incorporación de la información del ctDNA no solo refina la estratificación de riesgo, sino que también mejora el rendimiento de los modelos pronósticos. El índice de concordancia de Harrell (c-index) aumentó significativamente de 0,75 (usando solo RCB) a 0,84 al combinar el RCB con la dinámica del ctDNA. Este incremento representa una mejora en la capacidad para predecir qué pacientes sufrirán una recurrencia metastásica.
El estudio también reveló una asociación entre la dinámica temprana del ctDNA y la respuesta patológica al final de la terapia. El aclaramiento del ctDNA tan pronto como a las 3 semanas de tratamiento (T1) se asoció de forma significativa con una respuesta favorable, definida como una carga de cáncer residual mínima o ausente (RCB-0/I).
La fuerza de esta asociación varió según el subtipo tumoral, siendo potente en los subtipos más agresivos. Los odds ratios (OR) de lograr una respuesta RCB-0/I para pacientes que aclararon el ADNtc en T1 fueron:
• HR+/HER2-: 5,80
• Triple negativo (TN): 11,50
• HER2+: 15
El efecto del aclaramiento temprano del ctDNA alteró la distribución de las puntuaciones RCB. En los subtipos TN y HER2+, las pacientes que aclararon en T1 mostraron una distribución de RCB sesgada hacia valores más bajos (mejor respuesta), en comparación con aquellas en las que persistió.
La utilidad predictiva del ADNtc se mantuvo en contextos terapéuticos específicos. El aclaramiento temprano en T1 predijo una respuesta favorable en pacientes que recibieron regímenes con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Del mismo modo, en pacientes con tumores HER2+, el aclaramiento temprano fue un predictor de respuesta a las terapias dirigidas anti-HER2.
Una de las observaciones del estudio fue que, a pesar de la presencia de una carga tumoral residual moderada o extensa, solo el 16 % de las pacientes con tumores RCB-II/III resultaron ser ctDNA-positivas después de completar la terapia neoadyuvante (en el punto T3).
Los resultados de este estudio ratifican el papel del ADN tumoral circulante como un biomarcador, tanto pronóstico como predictivo, en el manejo del cáncer de mama temprano de alto riesgo. Su capacidad para refinar la estratificación del riesgo más allá de los parámetros clinicopatológicos tradicionales, como el RCB, abre nuevas vías para la personalización del tratamiento.
En pacientes con tumores resistentes (RCB-II/III), la negatividad persistente del ADNtc o su aclaramiento temprano identifica a un subgrupo con un riesgo de recurrencia bajo. Por el contrario, la persistencia del ctDNA después de la terapia neoadyuvante en pacientes con RCB-II/III es una señal de alarma que indica un riesgo alto de recurrencia. Estas pacientes se convierten en candidatas para estrategias de escalada terapéutica.
Este estudio demuestra de manera inequívoca que la monitorización de la dinámica del ADN tumoral circulante mejora significativamente la estratificación del riesgo proporcionada por la carga de cáncer residual (RCB) en pacientes con cáncer de mama resistente a la terapia neoadyuvante. El ctDNA logra diseccionar un grupo de pronóstico aparentemente homogéneo en subpoblaciones con riesgos de metástasis drásticamente diferentes.