Eficácia e segurança da farmacoterapia para tosse crônica refratária ou inexplicável

A tosse crônica refratária (TCR), tosse que não responde ao tratamento clínico empírico ou direcionado à causa, tem um impacto significativo na qualidade de vida do paciente e representa um desafio no manejo clínico.

Alguns alvos terapêuticos relacionados com a tosse foram sugeridos, e de acordo com revisão sistemática anterior, verificou-se que o gefapixant, um antagonista P2X3, apresenta resultados antitússicos favoráveis em pacientes com tosse crônica. Considerando o papel do receptor P2X3 na ativação de neurônios sensoriais centrais ao reflexo da tosse, bem como uma compreensão emergente do papel da sensibilização aferente na disfunção das vias aéreas em pacientes com tosse crônica, o antagonismo do receptor P2X3 está sendo avaliado atualmente como um potencial alvo terapêutico para a TCR. No entanto, há que se considerar seus potenciais eventos adversos, em especial a disgeusia.

Assim como o gefapixant, outras potenciais moléculas que atuam em sítios relacionados à tosse, incluindo neuromoduladores, bloqueadores dos canais de sódio dependente de voltagem, moduladores do potencial do receptor transitório (TRP) e antagonistas da neurocinina-1 (NK-1) vêm sendo estudadas e discutidas.

No entanto, tratamento ideal permanece controverso. Por isso, Zheng e colaboradores (2023) desenvolveram um estudo com objetivo de investigar e comparar a eficácia e segurança das atuais opções terapêuticas farmacológicas para esta condição.

Para isso, os autores realizaram uma revisão sistemática nas bases de dados PubMed, Web of Science, Embase e Ovid de 1º de janeiro de 2008 a 1º de março de 2023. Todos os ensaios clínicos randomizados (ECR) que relataram resultados de eficácia e/ou segurança foram incluídos. Compararam os efeitos do Questionário de Tosse de Leicester (LCQ), da Escala Visual Analógica (VAS) e da frequência objetiva de tosse de pacientes com TCR. Além disso, também analisaram a incidência de eventos adversos (EAs) para análise de segurança.

No total, foram elegíveis 19 ECRs que incluíram 3.326 pacientes e 7 categorias de medicamentos: antagonista P2X3, modulador GABA, modulador de potencial receptor transitório (TRP), agonista NK-1, analgésico opioide, macrolídeo e cromoglicato de sódio.

Em relação aos antagonistas do receptor P2X3, foram incluídos o gefapixant, eliapixant e o sivopixant. Em comparação com o placebo, a classe apresentou uma eficácia favorável nos pacientes com TCR, melhorando a frequência (vigília e 24 horas) e a gravidade da tosse VAS, a necessidade de tossir VAS e o diário de gravidade da tosse; sem, no entanto, demonstrar melhora na frequência de tosse noturna. O gefapixant mostrou diferenças significativas na melhoria do LCQ, na frequência e na gravidade da tosse VAS entre outros medicamentos incluídos. O eliapixant foi associado à melhoria da LCQ e da EVA da gravidade da tosse; no entanto, a análise baseada na frequência de tosse em 24 horas mostrou pior eficácia em comparação ao placebo. Ademais, o estudo descobriu que o antagonista P2X3 teve uma correlação significativa com EAs (RR: 1,129, IC 95%: 1,012–1,259), especialmente os relacionados ao paladar (RR: 6,216, P < 0,05).

Os estudos que relataram a eficácia do modulador de TRP demonstraram que tanto a gravidade da tosse, quanto a qualidade de vida não melhorou após o tratamento. Em comparação com o placebo, os resultados globais agrupados de LCQ e gravidade da tosse VAS favoreceram o grupo que recebeu um modulador de GABA, no entanto, não houve diferenças significativas na frequência de tosse em 24 horas entre os grupos.  O PA-101 (nova formulação de cromoglicato de sódio) teve um pior efeito quando comparado ao placebo nos resultadas da VAS da gravidade da tosse. Os macrolídeos, como azitromicina e eritromicina demonstraram reduzir os sintomas da tosse em pacientes com TCR por suas ações anti-inflamatórias.

Apesar das limitações impostas pelas circunstâncias do estudo como a complexidade e suposição de transitoriedade, a integração de evidências indiretas pelo resumo de comparações entre medicação e placebo, assim como o efeito placebo potencial, a heterogeneidade dos resultados parciais e a utilização de dados populacionais específicos, de difícil extrapolação interracial, o estudo foi realizado dentro dos itens da diretriz PRISMA e apresenta a melhor evidência disponível.

Como conclusão, foram observadas as vantagens em termos de eficácia apresentadas pelo antagonista P2X3, que foi considerado o medicamento mais promissor para o tratamento da TCR. O modulador GABA também mostrou eficácia potencial, mas com EAs do sistema central. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar a população potencialmente beneficiária para otimizar o manejo farmacológico da tosse crônica.