Eficacia comparativa de los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama

Los inhibidores de la aromatasa (IA) de tercera generación —anastrozol, letrozol y exemestano— constituyen la terapia endocrina adyuvante estándar para mujeres posmenopáusicas diagnosticadas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales (HR) positivos. 

El tratamiento del cáncer de mama HR-positivo ha evolucionado. Tras décadas en las que el tamoxifeno fue el estándar de atención, la llegada de los IA marcó un punto de inflexión. Múltiples estudios demostraron que los IA —ya sea como tratamiento inicial durante 5 años o de forma secuencial tras 2 o 3 años de tamoxifeno— son más efectivos que el tamoxifeno solo para reducir el riesgo de recurrencia y la mortalidad específica por cáncer de mama. 

Aunque los tres IA comparten el mismo objetivo, presentan diferencias farmacológicas:

• Exemestano: Es un inhibidor de la aromatasa esteroideo. Su mecanismo de acción se basa en una unión irreversible a la enzima aromatasa, inactivándola permanentemente.

• Anastrozol y letrozol: Son inhibidores de la aromatasa no esteroideos. Actúan como inhibidores competitivos y reversibles, compitiendo con los andrógenos por el sitio activo de la enzima.

Este análisis utiliza un enfoque de emulación de un ensayo clínico objetivo (target trial emulation). Se emplearon datos médico-administrativos nacionales de la cohorte francesa actualizada French Early Breast Cancer Cohort (FRESH).

La cohorte incluyó a 148 436 mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 75 años con diagnóstico de cáncer de mama en etapa temprana entre 2011 y 2020. Los desenlaces primarios fueron la supervivencia libre de enfermedad (SLE o DFS) y la supervivencia global (SG u OS).

Para una evaluación más completa, el estudio analizó dos escenarios de adherencia. El primero, denominado "persistencia natural", refleja la adherencia observada en la práctica clínica real, donde las pacientes pueden interrumpir o cambiar el tratamiento. El segundo, un escenario hipotético de "persistencia perfecta", asume una adherencia continua durante cinco años para aislar el efecto farmacológico puro del medicamento.

El análisis bajo persistencia natural refleja los resultados que se pueden esperar en la práctica clínica diaria. Tanto la DFS como la OS a 8 años fueron estadísticamente inferiores en el grupo de exemestano en comparación con los grupos de anastrozol y letrozol. Los resultados de anastrozol y letrozol fueron muy similares entre sí y superiores a los de exemestano.

Para discernir si las diferencias en adherencia explicaban por completo los peores resultados del exemestano, se realizó un análisis bajo un escenario hipotético de "persistencia perfecta". Este modelo estadístico simula que todas las pacientes continúan el tratamiento sin interrupciones durante cinco años.

El hallazgo clave fue que las menores tasas de DFS y OS observadas para el exemestano persistieron incluso en este escenario de adherencia ideal. A los 8 años, la DFS para exemestano fue del 81 %, en comparación con 82,9 % para anastrozol y 83,1 % para letrozol. Del mismo modo, la OS fue del 90,1 % para exemestano, frente al 91,7 % para anastrozol y el 91,2 % para letrozol.

El número de riesgo refleja la población no ponderada en los paneles A y B y la población no ponderada tras la censura para la suspensión de la terapia endocrina en los paneles C y D.

La adherencia al tratamiento es un factor crítico en la terapia endocrina adyuvante. El análisis realizó una comparación directa del riesgo de interrupción del tratamiento a 5 años para cada uno de los tres inhibidores de la aromatasa. Los resultados revelaron:

• Exemestano: Riesgo de interrupción a 5 años de 39,3 % (IC 95 %, 38,3 %-40,3 %).

• Anastrozol: Riesgo de interrupción a 5 años de 35,1 % (IC 95 %, 34,7 %-35,6 %).

• Letrozol: Riesgo de interrupción a 5 años de 35 % (IC 95 %, 34,6 %-35,4 %).

Las pacientes que iniciaron el tratamiento con exemestano tuvieron una probabilidad significativamente mayor de interrumpir la terapia, en comparación con aquellas que tomaron anastrozol o letrozol, cuyos riesgos de interrupción fueron casi idénticos. 

El riesgo de dislipidemia fue ligeramente menor en el grupo de exemestano. El riesgo de desarrollar diabetes fue ligeramente mayor en el grupo de exemestano en comparación con el de anastrozol. Contrariamente a la hipótesis de que la estructura esteroidea del exemestano podría conferir un perfil óseo más favorable, el riesgo de fracturas óseas fue similar entre los tres IA.

El inicio de la terapia adyuvante con exemestano se asocia con resultados clínicos inferiores en comparación con anastrozol y letrozol. El exemestano se asocia con una eficacia ligeramente inferior, manifestada en menores tasas de DFS y OS, así como con una mayor tasa de interrupción del tratamiento.

Aunque las diferencias en las tasas de supervivencia son modestas —en el rango del 1 % al 2 % a 8 años—, su relevancia clínica es alta. En un contexto donde cientos de miles de mujeres reciben estos fármacos anualmente, una diferencia del 1-2 % en la supervivencia se traduce en miles de recurrencias prevenidas.

Estudios previos han demostrado que el letrozol es un inhibidor más potente de la enzima aromatasa y logra una supresión mayor de los niveles de estrógeno en comparación con el exemestano. Una supresión estrogénica subóptima se ha asociado con un mayor riesgo de recurrencia.

El principal metabolito del exemestano, el 17β-hidroexemestano, actúa como un débil agonista tanto del receptor de estrógeno α (ERα) como del receptor de andrógenos (AR). En un entorno de privación de estrógenos, esta señalización residual podría, paradójicamente, estimular la proliferación de células tumorales y promover el desarrollo de resistencia a la terapia.

En conclusión, el tratamiento adyuvante con exemestano puede resultar en una supervivencia libre de enfermedad y una supervivencia global ligeramente inferiores en comparación con anastrozol y letrozol. Por lo tanto, en ausencia de guías clínicas que recomienden un inhibidor de la aromatasa sobre otro, los resultados de este estudio favorecen el uso de anastrozol o letrozol como tratamiento adyuvante inicial sobre el exemestano para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano HR-positivo.

Estos resultados abren nuevas vías de investigación:

• Investigar la selección óptima de IA en combinación con nuevas terapias adyuvantes, como los inhibidores de CDK4/6, y en el contexto de otros regímenes emergentes.

• Identificar subpoblaciones de pacientes específicas (basadas en biomarcadores tumorales o comorbilidades) que podrían beneficiarse más de un IA sobre otro.

• Realizar estudios adicionales para confirmar los mecanismos biológicos subyacentes a las diferencias de eficacia observadas, especialmente en lo que respecta a la supresión de estrógenos y la señalización a través de receptores de andrógenos.