Efeitos pleiotrópicos da vitamina D na dor

A vitamina D3 é um hormônio lipossolúvel com funções bem reconhecidas a nível musculoesquelético, mas também apresenta potenciais benefícios extraósseos, conhecidos como efeitos pleiotrópicos.

A falta de vitamina D tem sido implicada num número de condições, incluindo a dor crônica. Adicionalmente, associações dos diversos tipos de dor, tais como cefaleia, dor abdominal, dor no joelho, e dor lombar, com a estação do ano e latitude fornece suporte indireto para papel da vitamina D. A possibilidade da associação entre os baixos níveis da vitamina e dor crônica atraiu interesse porque seria um tratamento barato e relativamente seguro.

Por isso, Regueras e colaboradores (2022) realizaram uma revisão para avaliar o possível mecanismo de ação da vitamina D na fisiopatologia da dor e analisar as evidências de seus efeitos benéficos na dor a partir de estudos clínicos ou metanálises.

A vitamina D é considerada um hormônio que regula a produção de citocinas antiinflamatórias, por isso parece ter um papel relevante nas patologias que causam dor. O mecanismo preciso pelo qual a substância pode exercer seu benefício não está bem definido, mas foram descritos três possíveis mecanismos:

1.      Regulação da via inflamatória: regulação positiva de TGF alfa, IL-4 E TNF alfa.

2.      Efeito nas prostaglandinas: inibição da COX-2, estimulação do PEGDH, inibição do PEG2.

3.      Ação nos mecanismos neuroprotetores: regulação positiva da síntese de neurotrofinas e inibição da iNOS (óxido nítrico sintetase induzível).

Existem vários estudos que demonstraram estes efeitos em diversas patologias associadas à dor e inúmeras evidências que mostram os efeitos que a vitamina D ou a sua deficiência tem em vários processos do SNC.

Gendelman e colaboradores (2015) demonstraram que a vitamina D foi capaz de reduzir a entrada nociceptiva porque diminui a inflamação diretamente relacionada à dor muscular. Também demonstraram que pode gerar hipersensibilidade nas fibras nervosas, resultando em aumento da dor.

Sabe-se também que a vitamina D afeta uma série de vias inflamatórias associadas ao desenvolvimento e persistência da dor crônica, regula o aumento do fator de crescimento beta transformado (TGF-beta 1) e da interleucina 4 (IL-4) encontrada nos astrócitos e na micróglia. (25).

Foi evidenciado que a vitamina D possui propriedades anti-inflamatórias que podem alterar a sensibilidade à dor periférica; de fato, a substância parece aumentar a força muscular através dos receptores nucleares no tecido muscular. Além disso, foi evidenciado que a sua deficiência causa miopatia, especialmente no tamanho e número das fibras musculares tipo II e na infiltração de gordura dos músculos esqueléticos.

Adicionalmente, vários estudos relataram uma exacerbação progressiva da dor com a diminuição dos níveis séricos de vitamina D, enquanto a suplementação adequada leva a uma melhora no alívio da dor.

Na busca por vitamina D e dor crônica, 9 metanálises e 11 estudos clínicos foram incluídos no estudo.

Os potenciais efeitos benéficos da vitamina D foram demonstrados em vários estudos clínicos, metanálises e revisões, embora outros tenham mostrado um efeito neutro. A revisão de Cochrane de 2015, que incluiu 10 estudos heterogêneos, concluiu que a evidência era insuficiente, mas que a suplementação era segura e bem tolerada.

Wu e colaboradores (2016) incluíram 3.436 participantes com dor crônica relacionada a mialgia, miopatia, enxaqueca, artrite ou dor de cabeça. Eles demonstraram que houve uma redução média significativamente maior na pontuação da dor nos grupos com suplementação de vitamina D em comparação com o placebo. Por isso, sugeriram que a sua suplementação pode desempenhar um papel no manejo da dor crônica.

A dor nas costas está associada a marcadores inflamatórios circulantes, especialmente em pacientes com obesidade ou sobrepeso. Assim, terapias com propriedades anti-inflamatórias, como a vitamina D, podem desempenhar um papel relevante nesses pacientes. Os autores identificaram duas metanálises e seis estudos que analisaram essa relação. Nesses, identificaram uma maior correlação em mulheres jovens e em indivíduos com deficiência severa.

Um estudo de fase III, desenvolvido por Silva e colaboradores (2013), com 9.035 mulheres na menopausa demonstrou que as participantes com deficiência de vitamina D tinham mais dor nas costas. Essa também foi associada às limitações nas atividades diárias e mais fraturas.

Zadro e colaboradores (2018) demonstraram uma resolução de 100% da dor lombar em 299 pacientes tratados com 5000 a 10.000 UI de vitamina D por dia durante 3 meses. A evidência indicou que pacientes com insuficiência de vitamina D e dor se beneficiam da normalização de seus níveis sanguíneos, especialmente em pessoas com obesidade ou sobrepeso.

Ademais, Brady e colaboradores (2019) realizaram um estudo para determinar o impacto da suplementação com vitamina D em 49 pacientes obesos com dor nas costas. Os pacientes foram suplementados com 4000 UI de colecalciferol por dia ou placebo durante 16 semanas. Os níveis de 25(OH)D no sangue aumentaram significativamente no grupo de suplementação em comparação com o placebo, e os pacientes que, no início do estudo, tinham níveis baixos de 25(OH)D (inferiores a 30 nmol/l ou 12 mcg/ml) tiveram uma redução significativa nas pontuações de dor nas costas em comparação com o placebo.

Por fim, Gendelman e colaboradores (2015) realizaram um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, com objetivo de avaliar o efeito de 4000 UI de colecalciferol por dia versus placebo em 80 pacientes com dor musculoesquelética durante 3 meses. A vitamina D reduziu significativamente a escala visual analógica (EVA) em comparação com o placebo. A necessidade de medicação de resgate foi significativamente menor no grupo de vitamina D. Também foi observada uma redução de 54,3% nos níveis de TNF alfa, em contraste com um aumento de 16% no grupo placebo, e uma redução de 39,2% no PEG2, em comparação com um aumento de 16% no grupo placebo

No caso da osteoartrite (OA), há abundante evidência do benefício da vitamina D no nível musculoesquelético, bem como da importância de manter níveis suficientes de 25(OH)D no sangue. Os efeitos não se limitam aos seus benefícios osteomusculares, mas também incluem a redução da dor, a melhoria da funcionalidade e a redução da progressão da doença. Foram identificadas 6 metanálises e 3 estudos randomizados que avaliram o impacto da vitamina D na dor e na funcionalidade desses pacientes. Dentre essas, as mais importantes:

Yang e colabores (2021) realizaram uma metanálise com 11.890 pacientes com OA de joelho para avaliar o efeito de vários tratamentos. A vitamina D demonstrou melhorar a dor e a funcionalidade dos pacientes.

Beaudart e colaboradores (2020) incluíram 15.609 pacientes em uma metanálise com 79 estudos e testaram vários tratamentos. A vitamina D foi eficaz na redução da dor e mostrou uma melhoria significativa na funcionalidade em tratamentos de 6 meses.

Zhao e colaboradores (2021) realizaram uma metanálise com 6 estudos, com 1.599 pacientes com OA de joelho. Mostraram que a suplementação com vitamina D melhora significativamente o WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), incluindo dor (-0,32), funcionalidade (-0,34) e rigidez (-0,13). Os autores concluíram que a suplementação com vitamina D pode melhorar a função e a dor.

A dor crônica generalizada é uma condição altamente heterogênea e difícil de manejar. Diversos estudos demonstraram que pacientes com níveis mais baixos de vitamina D tinham maior risco de desenvolver dor crônica generalizada. Sendo assim, a deficiência pode estar associada a maior intensidade e risco da dor crônica, e a suplementação da vitamina pode reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Existem vários estudos e revisões sobre o potencial benefício da vitamina D para dor de cabeça e enxaqueca. A maioria dos estudos mostra um efeito positivo, embora alguns tenham resultados neutros.

Togha e colaboradores (2018) relataram que pacientes com níveis mais baixos de vitamina D estavam associados a uma maior frequência e intensidade de dores de cabeça. Ghorbani e colaboradores (2020) realizaram um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Eles demonstraram que a suplementação com 2.000 UI/dia de vitamina D durante 12 semanas em pacientes com enxaqueca episódica reduziu a deficiência e os resultados de incapacidade, mesmo após controlar os níveis basais de vitamina D. O número médio de dias com enxaqueca também foi significativamente reduzido.

Fallah e colaboradores (2020) demonstraram que, em 57 crianças e adolescentes com enxaqueca, a combinação de topiramato (2 mg/kg/dia) com vitamina D3 (500.000 UI/semana durante 2 meses) foi mais eficaz na redução da frequência, intensidade, duração e incapacidade causada pela dor de cabeça em comparação com a monoterapia com topiramato.

Esses estudos sugeriram que a vitamina D pode desempenhar um papel importante na redução da frequência e intensidade das dores de cabeça e enxaquecas, oferecendo uma opção terapêutica adicional para pacientes que sofrem desses tipos de dor.

Embora os resultados sejam conflitantes, o benefício clínico da vitamina D é demonstrado nos diferentes contextos de dor. Ademais, as evidências também sugeriram uma correlação entre os níveis de vitamina D no sangue e a presença ou intensidade da dor.  Sendo assim, a normalização de seus níveis em pacientes com deficiência pode ser benéfica.

Dado o potencial benefício da substância e seu excelente perfil de segurança, a suplementação pode ser considerada como um complemento ao tratamento padrão para dor. No entanto, é fundamental aprofundar o entendimento dos mecanismos de ação da vitamina D, além de reunir mais evidências científicas para apoiar essas conclusões.