Efeitos do diabetes mellitus tipo 2 na progressão do câncer

O diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) é um distúrbio metabólico crônico caracterizado principalmente por resistência à insulina e deficiência relativa de insulina. A hiperglicemia é uma marca registrada do DMT2, decorrente da incapacidade do organismo de utilizar eficientemente a glicose devido à ação prejudicada da insulina. Além da hiperglicemia, o DMT2é frequentemente associado à hiperinsulinemia e à dislipidemia, além de níveis reduzidos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL).

Estudos epidemiológicos mostram consistentemente que indivíduos com DMT2 possuem um risco aumentado de desenvolver vários tipos de câncer, incluindo o de pulmão, colorretal, hepático, mamário, gástrico e pancreático. As características patológicas da doença, especialmente hiperinsulinemia, hiperglicemia e hiperlipidemia, são consideradas fatores que contribuem para esse risco elevado

Apesar dessas associações, os mecanismos moleculares precisos que vinculam as características do DMT2à progressão do câncer permanecem incompletamente compreendidos. Por isso, Zhang e colaboradores (2024) apresentaram uma visão geral dessa associação.

Em pacientes com DMT2, a hiperinsulinemia está associada a um risco aumentado de câncer. Além disso, ela pode acelerar a progressão do tumor por meio de mecanismos diretos e indiretos.

·       Mecanismo direto: Em condições normais, a insulina regula principalmente o metabolismo da glicose, com envolvimento limitado na progressão do câncer. Entretanto, em indivíduos com hiperinsulinemia, a ativação excessiva de vias de sinalização de insulina (via mTOR, Ras/MAPK e PI3K/AKT) aumenta significativamente o crescimento tumoral.

·       Mecanismo indireto: Na hiperinsulinemia, níveis elevados de insulina promovem a tumorigenese ocorre por meio de alterações no sistema do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e na globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG).

Ademais, o ambiente inflamatório associado à hiperinsulinemia é distinto do de indivíduos normais, contribuindo para um ambiente mais pró-tumorigênico. Estudos demonstraram que pacientes com insulina elevada secretam mais citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), em comparação com indivíduos normais. Sob esses estímulos, os macrófagos associados ao tumor (TAMs) têm maior probabilidade de transitar do fenótipo anti-tumoral M1 para o pró-tumoral M2, contribuindo a promoção do tumor.

Em pacientes com DMT2, níveis elevados de glicose no sangue podem influenciar o desenvolvimento e a progressão do câncer por meio de vários mecanismos, como aumento do estresse oxidativo, inflamação crônica e a ativação de vias de sinalização específicas.

·       Aumento do estresse oxidativo: Níveis elevados de glicose no sangue intensificam o metabolismo intracelular da glicose, levando à produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS). Esse aumento perturba a cadeia de transporte de elétrons, prejudica a síntese de adenosina trifosfato (ATP) e promove disfunção mitocondrial, elevando ainda mais os níveis de ROS. O acúmulo de ROS degrada componentes celulares e estimula a formação de tumores por meio de mutações no ácido desoxirribonucleico (DNA) e instabilidade genômica.

·       Efeito Warburg: Otto Warburg na década de 1950 descreveu a tendência das células cancerígenas de preferirem a produção de lactato via glicólise, mesmo quando há oxigênio suficiente disponível para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa. No contexto do DMT2e hiperglicemia, níveis elevados de glicose aumentam a glicólise aeróbica em células cancerígenas, promovendo o crescimento tumoral.

·       Inflamação crônica: Em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), a hiperglicemia aumenta o estresse oxidativo, ativando fatores de transcrição como NF-κB e o ativador de proteína-1 (AP-1), além de regular positivamente genes relacionados à inflamação. Isso resulta na liberação de citocinas inflamatórias, como IL-1β, interleucina-18 (IL-18) e IL-6. Os radicais livres gerados pelo estresse oxidativo em condições hiperglicêmicas causam danos mais graves ao DNA, contribuindo para mutações e anormalidades cromossômicas que sustentam o desenvolvimento do câncer. Adicionalmente, a hiperglicemia perturba o metabolismo lipídico, levando o tecido adiposo a produzir quantidades excessivas de ácidos graxos livres, que podem induzir reações inflamatórias.

·       Via de Sinalização do IGF: O fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) atua como um mediador essencial do crescimento, desenvolvimento e sobrevivência celular, mas também contribui para o aumento do risco de câncer. Níveis elevados de glicose estimulam a liberação de mais insulina pelas células β pancreáticas, e esse aumento pode impactar direta ou indiretamente o IGF-1R. A ativação do IGF-1R desencadeia várias vias de sinalização, que, em conjunto, intensificam a proliferação, sobrevivência e migração das células cancerígenas.

·       A Via de Sinalização AGEs/RAGE: A hiperglicemia leva à formação de AGEs, que são produtos de glicação não enzimática. O RAGE, um receptor, interage com AGEs extracelulares. O RAGE é expresso constitutivamente em células imunológicas, tecidos pulmonares e em certas células cancerosas. A interação entre AGEs e RAGE ativa múltiplas vias de sinalização cruciais para o crescimento tumoral e angiogênese.

A dislipidemia, caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos (TG), colesterol total (CT) e LDL, bem como por concentrações reduzidas de HDL, desempenha um papel complexo na progressão do câncer. No entanto, os mecanismos dessa associação ainda não são completamente compreendidos.

O LDL e sua forma oxidada, o Ox-LDL, estimulam a proliferação, angiogênese, invasão e metástase de células cancerosas por meio de interações com receptores como LDLR, LOX-1 e CD36. Além disso, o HDL, especialmente quando oxidado ou glicado em condições como o DMT2, também pode intensificar a migração e proliferação de células cancerosas. Esses processos são impulsionados pelo metabolismo lipídico aberrante e pelo acúmulo de colesterol nas células tumorais.

Em indivíduos normais, o desenvolvimento do câncer é geralmente impulsionado por fatores genéticos, exposições ambientais (como tabagismo ou radiação) e inflamação crônica. No entanto, em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM), a progressão do câncer é acelerada devido à hiperglicemia, hiperinsulinemia e hiperlipidemia. Essas anormalidades metabólicas não agem isoladamente, mas de forma inter-relacionada, criando um ambiente pró-tumorigênico por meio de interações sinérgicas. Compreender essa complexa interação é fundamental para o desenvolvimento de intervenções direcionadas. Pesquisas futuras devem se concentrar em elucidar os mecanismos moleculares precisos subjacentes a essas interações e explorar o potencial de sensibilizadores de insulina, moduladores metabólicos e agentes anti-inflamatórios como estratégias terapêuticas.