Efectos diferenciales sobre el nivel de andrógenos de mujeres posmenopáusicas según la terapéutica

Los efectos clínicos de las terapias de reemplazo hormonal (TRH) han sido bien documentados, así como su impacto sobre las concentraciones de estradiol y gonadotrofinas. En cambio, se sabe mucho menos acerca de sus efectos sobre los andrógenos plasmáticos. Los cambios en los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS [dehydroepiandrosterone sulfate]), androstenodiona (A) y testosterona total (T total) en mujeres que utilizan TRH no tienen una confirmación definitiva. El DHEAS ha sido analizado en conjunción con una gran variedad de enfermedades y condiciones, entre ellas el cáncer mamario y el prostático, la cognición, el humor, las funciones inmunes y las enfermedades cardiovasculares.

El propósito del presente estudio fue evaluar, mediante un protocolo aleatorizado a doble ciego, los efectos ejercidos por la tibolona y la combinación de estradiol/acetato de noretisterona sobre los niveles de T total, DHEAS, A, globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG [sex-hormone-binding globulin]) y testosterona libre (T libre).

Material y métodos

La muestra comprendió a 100 mujeres blancas asignadas aleatoriamente a dos tratamientos: uno con 2.5 mg diarios de tibolona (grupo Tib) y otro con 2.5 mg de estradiol asociados a 1 mg diario de acetato de noretisterona administrados en esquema continuo (grupo E + AN). La medición del espesor endometrial fue el objetivo primario del protocolo; la determinación del sangrado uterino, de la impedancia del flujo sanguíneo pelviano por velocimetría Doppler y de los niveles de lípidos plasmáticos fueron objetivos secundarios.

La edad de las mujeres fue de 45 o más años, y todas habían presentado menopausia natural de por lo menos 1 año de duración. Se extrajeron muestras de sangre al inicio del estudio y al cabo de 6 y 12 meses, en las que se dosaron los niveles de estradiol, T total, DHEAS, A, FSH y SHBG.

Resultados

Las características demográficas de las participantes eran similares en ambos grupos de tratamiento. Una paciente no comenzó su TRH tras la aleatorización. La utilización de TRH previa al estudio fue de 57.1% para el grupo Tib y de 53.1% para el grupo E + AN. La duración de las TRH varió de 3 semanas a 8 años en el grupo Tib, y de 2 meses a 9 años en el grupo E + AN.

Trece mujeres no completaron el estudio. En el grupo Tib, las suspensiones del tratamiento se originaron en la falta de exámenes de seguimiento (n = 2), insomnio (n = 1), acné facial (n = 1), presencia de un mioma uterino (n = 1) y apatía (n = 1). En el grupo E + AN, la interrupción del tratamiento se debió a goteo/sangrado uterino (n = 3), temor de trombosis (n = 1), flatulencia (n = 1), depresión (n = 1) y aumento de peso (n = 1). El cumplimiento del tratamiento con tibolona fue del 98.1%, y de 97.3% con E + AN. Ninguna de las participantes presentó hirsutismo.

Los niveles de DHEAS, A y T total pretratamiento eran significativamente diferentes entre los grupos, y en las tratadas con tibolona se observó una tendencia hacia valores más bajos de T libre y estradiol. Ambos grupos experimentaron cambios significativos en las concentraciones de FSH, SHBG, T libre y T total tras 6 y 12 meses de tratamiento. Los niveles de FSH disminuyeron en mayor medida en el grupo E + AN. Los autores detectaron cambios en los niveles de SHBG con direcciones opuestas: diminución en el grupo Tib, y aumento en el grupo E + AN. La T libre aumentó significativamente en el grupo Tib, pero los niveles de T total disminuyeron en ambos grupos (aunque el descenso fue mayor el grupo E + AN).

Los cambios de DHEAS y A fueron significativos al cabo de 6 y 12 meses sólo en un grupo. Los niveles de DHEAS aumentaron con la tibolona y disminuyeron con E + AN, aunque esto sólo fue significativo al cabo de 6 meses. La supresión de A fue significativa entre las mujeres tratadas con E + AN; en el grupo Tib existió una tendencia a disminución de los niveles tras 12 meses de tratamiento. Las diferencias entre regímenes luego de 6 y 12 meses fueron significativas para la FSH, T libre, SHBG y DHEAS. Las diferencias de magnitud en cuanto a la supresión de T total y A en ambos tratamientos fue significativa sólo luego de 6 meses.

Discusión

Los autores comprobaron diversos cambios diferenciales en los niveles plasmáticos de andrógenos, DHEAS, SHBG y FSH, tanto en magnitud como en dirección, dependientes del tipo de TRH. La disminución de los niveles de SHBG con la TRH implica que estarán disponibles mayores niveles de esteroides, lo cual es relevante para los tejidos dependientes de estrógenos.

La síntesis de DHEAS ocurre exclusivamente en la corteza adrenal. Durante la menopausia, la síntesis de estrógenos depende completamente de la conversión periférica de los precursores adrenales DHEAS, dehidroepiandrosterona y A. La dehidroepiandrosterona y su sulfato están involucrados fundamentalmente en la síntesis de andrógenos en los tejidos periféricos. No se sabe si la TRH interfiere la síntesis adrenal de andrógenos y su metabolismo periférico subsecuente en la menopausia. La hipótesis que explica los cambios diferenciales en los niveles de DHEAS con la TRH se basa en el aumento tanto de la 3 alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa como de la 17,20 desmolasa, una disociación en la actividad de ambas enzimas, cambios en la hidroxilación periférica y la sulfatación hepática de la dehidroepiandrosterona.

Se desconoce si el aumento de los niveles de DHEAS experimentado con el uso de la tibolona obedece a un incremento en la producción de andrógenos por parte de la glándula adrenal o a su interferencia con la estimulación endógena por parte de la ACTH, una hormona que produce aumento de los niveles de DHEAS.

En síntesis, ambos regímenes de TRH evaluados en el presente estudio modificaron los niveles de andrógenos plasmáticos, DHEAS y SHBG de un modo diferente. Los cambios más notables ocurrieron respecto de la fracción calculada de T libre, que se duplicó en el grupo Tib probablemente debido a la disminución de SHBG. El aumento de DHEAS puede reflejar una modificación de la producción adrenal de andrógenos. El tratamiento con E + AN suprimió los andrógenos plasmáticos periféricos, probablemente como consecuencia del aumento en los niveles de SHBG.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.

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