¿Qué medicamentos comunes afectan el sueño de nuestros pacientes?

La interacción entre medicación y trastornos del sueño es una preocupación importante en atención primaria, dada la alta prevalencia de molestias relacionadas con el sueño y la creciente complejidad de los regímenes de medicación. Se estima que entre el 50 % y el 69 % de los pacientes de atención primaria presentan molestias relacionadas con el sueño, como somnolencia diurna excesiva, insomnio, síndrome de piernas inquietas (SPI) y apnea obstructiva del sueño (AOS). Al mismo tiempo, más de la mitad de los adultos estadounidenses consumen medicamentos recetados, y su uso aumenta junto con las tasas de polifarmacia (≥ 5 medicamentos recetados).

Los medicamentos prescriptos con mayor frecuencia en adultos incluyen antihipertensivos, hipolipemiantes como las estatinas, levotiroxina, metformina, antidepresivos e inhibidores de la bomba de protones (IBP). En esta revisión narrativa se describe el impacto de estos medicamentos comúnmente recetados en el sueño. 

> Antihipertensivos

Las clases de fármacos más utilizadas incluyen diuréticos (especialmente tiazidas), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), antagonistas del calcio y betabloqueantes. La modulación del sueño por medicamentos para la presión arterial puede producirse mediante mecanismos directos e indirectos. Por ejemplo, un medicamento puede causar directamente efectos adversos como sedación o insomnio, y estos efectos pueden variar según la clase farmacológica. Los antihipertensivos, por otro lado, pueden afectar indirectamente las variables del sueño al afectar una afección comórbida relacionada con el sueño, como la AOS.

Existen pocos estudios sistemáticos sobre el impacto de estos fármacos en el sueño y la somnolencia diurna. Los betabloqueantes parecen estar más frecuentemente relacionados que otros antihipertensivos con posibles problemas del sueño. 

La hipertensión y la AOS son altamente comórbidas, y múltiples estudios reportan una tasa de prevalencia de AOS de más del 80 % en pacientes con hipertensión resistente. El tratamiento de la hipertensión puede tener un efecto fisiológico en las estructuras anatómicas implicadas en la AOS, afectando así los parámetros del sueño.

El índice de apnea-hipopnea (IAH) se utiliza comúnmente para cuantificar la gravedad de la AOS, y se han realizado estudios que evalúan la relación entre el uso de antihipertensivos y la gravedad de la AOS. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2016 revelaron que los antihipertensivos (especialmente los diuréticos) pueden reducir el IAH y, por lo tanto, mejorar la gravedad de la AOS. Un metanálisis en red de 2022 reveló que los diuréticos (especialmente la espironolactona) fueron eficaces para aliviar la gravedad de la AOS mediante la reducción del IAH y la mejora de la saturación de oxígeno nocturna; los betabloqueantes, los bloqueantes de los canales de calcio, los IECA y los ARA II no confirieron los mismos beneficios.

No se observó un impacto significativo de los antihipertensivos en el tiempo total de sueño, el sueño con movimientos oculares rápidos ni la eficiencia del sueño (tiempo total de sueño). Por otro lado, se debe considerar la posibilidad de interrupción del sueño debido a la nicturia que puede ocurrir con los diuréticos, según el momento de administración y la duración de su acción.

> Estatinas

Un estudio de 2014 halló que el uso de estatinas se asoció significativamente con un aumento de la señalización de trastornos del sueño, incluido el insomnio, aunque con posibles factores de confusión. Una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos polisomnográficos aleatorizados no encontraron ningún efecto significativo sobre la latencia, duración o eficiencia del sueño.

Sorprendentemente, las estatinas se asociaron con una reducción significativa del tiempo total de vigilia tras el inicio del sueño y del número de despertares nocturnos, pero con relevancia clínica cuestionable.

Una evaluación posterior a la comercialización en 2022 sobre reacciones adversas de estatinas comúnmente recetadas (incluidas atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) reveló que aproximadamente el 7 % de todos los efectos adversos notificados eran de naturaleza "psiquiátrica", con el insomnio y las pesadillas constituyendo el 19 % y el 6 %, respectivamente. De esto, se puede inferir que los efectos adversos relacionados con el sueño ocurrieron con una tasa absoluta inferior al 2 %.

> Antidepresivos

Los antidepresivos se recetan con mayor frecuencia para el trastorno depresivo mayor y los trastornos de ansiedad, en los que la alteración del sueño puede ser un síntoma central. La relación es bidireccional, ya que el insomnio se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar depresión incidente, así como con síntomas persistentes de depresión y ansiedad a lo largo del tiempo. En la práctica clínica, los antidepresivos pueden causar sedación o insomnio, dependiendo de la medicación específica; por lo tanto, la selección puede verse influenciada por el perfil de síntomas relacionados con el sueño. Los antidepresivos también pueden afectar negativamente al síndrome de piernas inquietas comórbido, lo que puede exacerbar indirectamente los trastornos del sueño.

Una revisión sistemática y metanálisis de 2023 halló que la mayoría de los antidepresivos se asociaban con un mayor riesgo de somnolencia e insomnio en comparación con placebo. En orden descendente, los antidepresivos que tuvieron mayor probabilidad de causar somnolencia que placebo fueron: fluvoxamina, trazodona, mirtazapina, amitriptilina, duloxetina, escitalopram, paroxetina, sertralina, fluoxetina, venlafaxina, desvenlafaxina y milnaciprán. Por el contrario, los siguientes fármacos tuvieron mayor probabilidad de causar insomnio: vilazodona, desvenlafaxina, duloxetina, bupropión, venlafaxina, sertralina, citalopram, fluoxetina, paroxetina y escitalopram.

El bupropión causó insomnio, pero no somnolencia. La trazodona y la amitriptilina contribuyeron a la somnolencia, pero no al insomnio.

Algunos medicamentos tuvieron efectos variables según la dosis. La fluoxetina, el milnacipran y la sertralina mostraron un riesgo de somnolencia lineal y dependiente de la dosis a medida que la dosis aumentaba dentro del rango terapéutico. Con venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, paroxetina, trazodona y amitriptilina, el riesgo de somnolencia aumentó de dosis bajas a moderadas, pero luego disminuyó con dosis altas. La trazodona tuvo un efecto sedante máximo en dosis de entre 200 y 300 mg, y luego se estabilizó con dosis más altas. La mirtazapina y la fluvoxamina mostraron patrones en forma de U invertida, con dosis moderadas (30 mg y 150 mg, respectivamente) con un efecto máximo sobre la somnolencia y luego efectos menores con dosis más altas. 

Al recetar antidepresivos, los médicos deben asegurarse de intentar abordar cualquier problema de sueño existente, evitando al mismo tiempo la exacerbación o la aparición de problemas relacionados con la somnolencia, el insomnio o el SPI. 

> Levotiroxina

Convencionalmente, se aconseja a los pacientes tomar levotiroxina por la mañana, antes de consumir alimentos u otros medicamentos, para optimizar su absorción. Dado que el insomnio es un síntoma conocido de hipertiroidismo o de una terapia de reemplazo hormonal tiroidea excesiva, los médicos podrían asociar plausiblemente dosis más altas de levotiroxina, o la administración nocturna, con un mayor riesgo de insomnio. Sin embargo, la evidencia parece sugerir que la levotiroxina no tiene un impacto negativo en el sueño, incluso en dosis relativamente altas. 

En relación con la hora de administración, los datos sugieren que la dosificación nocturna de levotiroxina puede ser ventajosa. Un ensayo aleatorizado, doble ciego y cruzado informó que, en comparación con la dosificación matutina, la dosificación nocturna produjo una disminución de los niveles de hormona estimulante de la tiroides y un aumento de los niveles de tiroxina libre, lo que refleja una mejoría general en el manejo del hipotiroidismo.

> Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

La relación entre la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y los trastornos del sueño ha sido bien documentada; se estima que el 25 % de los pacientes con ERGE experimentan trastornos del sueño, probablemente debido a los síntomas nocturnos de reflujo. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2024 hallaron que la ERGE se asoció con un mayor riesgo de mala calidad del sueño, trastornos del sueño y menor duración del sueño, y se observó que esta relación era bidireccional.

> Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

La disfunción eréctil (DE) afecta hasta al 50 % de los hombres mayores de 40 años en algún grado, y hasta al 80 % de los pacientes con AOS. Un análisis de bases de datos realizado en 2024 con más de 500 000 hombres con insomnio reveló que los mismos tenían mayor probabilidad de padecer DE. También observaron que a los hombres tratados farmacológicamente para el insomnio se les prescribía con mayor frecuencia tratamiento para la DE.

El tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5, como sildenafil, tadalafil o vardenafil) mejora el flujo sanguíneo del pene y tiene éxito en hasta el 65 % de los hombres. Los efectos adversos relacionados con el sueño de los inhibidores de la PDE5 son poco frecuentes, pero existe un riesgo de empeoramiento de las medidas de AOS.

> Metformina

Un estudio con 90 adolescentes reveló que el tratamiento con metformina para el síndrome de ovario poliquístico se asoció con una reducción de los trastornos del sueño y la somnolencia diurna, así como con mejoras en el peso corporal, el índice de masa corporal y la resistencia a la insulina. Se observó una correlación significativa entre los parámetros del síndrome metabólico y los trastornos del sueño, lo que sugiere que la mejora de los parámetros metabólicos derivada del uso de metformina podría haber contribuido a los efectos observados sobre el sueño.

Por el contrario, un estudio observacional retrospectivo de 387 pacientes con DT2 remitidas por posibles trastornos del sueño reveló que la terapia con metformina se asoció con una mayor duración y eficiencia del sueño. Los hallazgos evidenciaron un efecto independiente de la metformina sobre la cantidad y calidad del sueño. 

Un estudio más amplio plantea más dudas sobre los beneficios específicos de la metformina para el sueño. En 2021, Xue y col. utilizaron datos del Biobanco del Reino Unido para examinar la asociación entre la terapia antidiabética oral y los resultados del sueño en más de 11 000 pacientes con DT2. No hallaron diferencias entre los pacientes sin tratamiento y los que tomaban metformina en cuanto a dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormidos, pero los pacientes con antidiabéticos orales distintos a metformina tenían un mayor riesgo de estos problemas.

• Los betabloqueantes pueden contribuir a múltiples trastornos del sueño, los diuréticos podrían beneficiar a las personas con AOS y otros antihipertensivos no parecen tener un gran impacto en el sueño.
• Las estatinas parecen tener una relación mayormente neutra con el sueño, con raros informes de insomnio y pesadillas.
• Los antidepresivos pueden afectar el sueño de forma variable: el bupropión contribuye al insomnio sin somnolencia; la trazodona y la amitriptilina causan somnolencia sin insomnio, y aunque la mirtazapina tiene un efecto sedante, puede empeorar los síntomas del SPI más que otros antidepresivos.
• Con levotiroxina, ni las dosis más altas ni la dosis nocturna tienen un efecto claramente negativo sobre el sueño.
• El tratamiento de la ERGE con IBP parece tener un impacto positivo general sobre el sueño.
• Los inhibidores de la PDE5, como el sildenafil, pueden aumentar el riesgo de empeoramiento de la AOS grave.
• Si bien la metformina puede ser potencialmente beneficiosa para el sueño, la evidencia es limitada y, en general, parece neutral.

La relación entre los medicamentos comúnmente prescriptos y los trastornos del sueño presenta un desafío significativo en atención primaria, debido a la prevalencia generalizada de los problemas del sueño y la creciente complejidad de la polifarmacia. Existen muchos medicamentos recetados con impactos variables sobre el sueño, y los médicos deben ser conscientes de estos posibles efectos al recetarlos, especialmente a pacientes con problemas de sueño preexistentes.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol