Efectos de la reproducción asistida en la genética y en resultados obstétricos y neonatales

Durante la última década, las tasas de infertilidad han aumentado entre adultos en edad reproductiva. La Organización Mundial de la Salud afirma que 1 de cada 6 adultos experimenta infertilidad en todo el mundo. El aumento de las tasas de infertilidad entre las mujeres estadounidenses se correlaciona con un aumento equivalente de nacimientos por técnicas de reproducción asistida (TRA).

Lamentablemente, se han reportado resultados adversos en bebés concebidos por TRA. Estudios que examinaron embarazos únicos bajo estas técnicas demostraron una mayor incidencia de parto prematuro, bajo peso al nacer, tamaño pequeño para la edad gestacional (PEG) y malformaciones congénitas. Sin embargo, la mayoría de los estudios compararon la población subfértil con la población no subfértil, lo cual constituye un grupo de comparación inapropiado, dado que las afecciones subyacentes de muchas mujeres con subfertilidad (ej., síndrome de ovario poliquístico, insuficiencia ovárica prematura, trastornos genéticos) son factores de confusión que no siempre se abordan, pudiendo provocar sesgo de selección o de reclutamiento.

Históricamente, el uso de TRA tuvo un impacto negativo en el desarrollo perinatal debido al aumento de las gestaciones múltiples. En 2021, la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) publicó directrices para promover las gestaciones de feto único y reducir la probabilidad de gestación gemelar y de gestaciones de orden superior.

Las gestaciones múltiples conllevan un mayor riesgo de complicaciones como muerte fetal intrauterina, parto prematuro y bajo peso al nacer. Aunque la incidencia de gestaciones de orden superior ha disminuido significativamente, las gestaciones gemelares siguen siendo relativamente mayores con las TRA. 

Las gestaciones gemelares y de orden superior concebidas por FIV tienen un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, como parto prematuro y bajo peso al nacer. Además, existen mayores riesgos de hipertensión gestacional y prematuridad con el uso de ovocitos de donante. 

Las metodologías mejoradas en la FIV, como el uso de pruebas genéticas preimplantacionales (PGP), las técnicas de vitrificación mejoradas y el desarrollo de medios de cultivo que permiten la transferencia de blastocistos, han mejorado las tasas de gestaciones únicas.

Los informes sobre los efectos de las TRA en las enfermedades genéticas neonatales se han centrado históricamente en los trastornos de impronta. Un estudio de cohorte retrospectivo comparó el porcentaje de neonatos concebidos con o sin TRA frente a la probabilidad de encontrar un diagnóstico genético y descubrió que el rendimiento diagnóstico entre los embarazos concebidos por TRA era comparable al de los neonatos concebidos de forma natural.

La incidencia de variantes de novo también fue similar entre los neonatos concebidos mediante TRA y los concebidos de forma natural. Wang y col. evaluaron los riesgos asociados con las TRA y las variantes de novo de la línea germinal, y descubrieron que los hijos concebidos por TRA presentaban más variantes de novo que los concebidos de forma natural, incluso después de ajustar por la edad de los padres al momento de la concepción.

La causa subyacente de la infertilidad parental se asoció con un mayor riesgo de variantes de novo, y la mayoría de las variantes de novo eran de origen paterno, lo que sugiere que los procedimientos de TRA en sí mismos podrían no haber sido la causa del aumento de la frecuencia de estas variantes.

El uso de técnicas de pT cromosómicas sobre las tasas de aneuploidía es un área de investigación en curso. Kochanski y col. informaron de un aumento de la frecuencia de aneuploidía en los cromosomas sexuales; sin embargo, no consideraron la posibilidad de anomalías en los cromosomas sexuales parentales. Desde la perspectiva del medio de cultivo, el impacto del cultivo de embriones y otras técnicas de laboratorio en la aneuploidía carece de evidencia concreta. 

Al hablar de TRA y genética, debe considerarse la opción de PGP para aneuploidía (PGP-A), trastornos monogénicos (PGP-M) y reordenamientos estructurales (PGP-RE). La PGP se realiza mediante biopsia de una pequeña muestra de células del trofoectodermo de un blastocisto que se analiza para detectar anomalías cromosómicas o afecciones de un solo gen. En general, se utiliza secuenciación de nueva generación o análisis de variantes de un solo nucleótido para detectar anomalías cromosómicas, y análisis de ligamiento o detección directa para afecciones de un solo gen.

Las pacientes que se someten a FIV pueden detectar anomalías cromosómicas antes de una transferencia mediante PGP-A. Esto permite a las pacientes con mayor riesgo de aneuploidía (ej., síndrome de Turner o edad ovocitaria avanzada) reducir el riesgo de aneuploidía en su descendencia. La PGP-A también permite reducir el riesgo de un embarazo aneuploide y los posibles defectos congénitos o síndromes genéticos asociados. 

El asesoramiento genético puede ser complejo debido a la multiplicidad de los factores de riesgo hereditarios asociados a la FIV. Se debe informar a los pacientes sobre el mayor riesgo de trastornos de impronta cuando se utilizan TRA; sin embargo, también se debe aclarar que este riesgo sigue siendo mucho menor del 1 %.

Gran parte del debate se ha centrado en el posible aumento del riesgo de trastornos de la impronta en los niños concebidos mediante FIV. El momento de las manipulaciones de las TRA, como la estimulación ovárica, la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) y el cultivo de embriones, se solapa con el momento de los cambios epigenéticos durante los períodos críticos de la fecundación y la implantación.

Durante este período, se producen cambios en los niveles de metilación del ADN, y se ha investigado la expresión y el impacto de los genes improntados, particularmente en los trastornos de impronta más comunes (síndrome de Beckwith-Wiedemann [SBW], síndrome de Silver-Russell-Silver [SSR], síndrome de Angelman [SA] y síndrome de Prader-Willi [SPW]), en el contexto de las TRA.

Una revisión sistemática de niveles de metilación del ADN y trastornos de impronta concluyó que los niños concebidos mediante FIV o ICSI parecen tener un mayor riesgo de estos trastornos que los concebidos de forma natural. Sin embargo, no se informó una asociación significativa con la metilación alterada del ADN en otros genes de impronta individuales. La investigación de Johnson y col. sobre la asociación entre el SBW y los embarazos concebidos mediante TRA se centró en evaluar embarazos con onfalocele y pruebas prenatales positivas para SBW en comparación con aquellos con onfalocele y pruebas negativas para SBW, y halló una sobrerrepresentación de 20 veces de casos positivos de SBW concebidos mediante FIV en Estados Unidos. Sin embargo, es probable que este estudio se viera afectado por un sesgo de verificación.

Hattori y col. realizaron un estudio epidemiológico en Japón para evaluar la asociación de las TRA con cuatro trastornos de impronta comunes, y hallaron un aumento de 4,46 veces en el riesgo de SBW, 8,91 veces en el SSR, 3,44 veces en el SPW y un aumento del riesgo no estadísticamente significativo para el SA. Se observaron patrones únicos de metilación en pacientes con SSR, lo que llevó a concluir que existe un período distintivo de vulnerabilidad a los cambios epigenéticos inmediatamente después de la fertilización, que se ve exacerbado por técnicas como la FIV, la ICSI y los medios de cultivo, lo que en última instancia contribuye a los trastornos de la impronta. 

Diversas revisiones han concluido que el SBW y el SA concebidos mediante FIV se asocian con mayor frecuencia a defectos de impronta como etiología genética subyacente en comparación con los niños con SBW y SA concebidos de forma natural.

Existen estudios contradictorios sobre la asociación entre las TRA y los defectos congénitos. Un estudio realizado en Australia Occidental, utilizando datos de 1993 a 1997, halló que los bebés concebidos mediante ICSI o FIV tenían el doble de riesgo de defectos congénitos graves en comparación con los bebés nacidos por concepción no asistida. Sin embargo, un análisis del Registro de Defectos Congénitos de Australia Meridional no encontró un aumento significativo de defectos congénitos graves en embarazos por FIV después de ajustar por las características parentales, aunque se observó una diferencia significativa en los embarazos por FIV/ICSI. Un amplio estudio de cohorte estadounidense (2004-2015), que utilizó datos del Sistema de Informes Clínicos en Línea de la SART, vinculado a registros estatales de defectos congénitos, reveló que los fetos únicos concebidos mediante FIV con o sin ICSI presentaban un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves, y la infertilidad masculina agravaba aún más el riesgo.

En resumen, la mayoría de los estudios indican un mayor riesgo de defectos congénitos con FIV/ICSI, aunque el riesgo general sigue siendo bajo (~ 3,6 % vs. 3 % en la población general). La Sociedad de Medicina Materno-Fetal recomienda realizar un ecocardiograma fetal en embarazos concebidos mediante FIV con ICSI para permitir la detección temprana de malformaciones congénitas.

La literatura actual muestra un mayor riesgo de muerte perinatal en embarazos con TRA. Una revisión sistemática y un metanálisis hallaron un mayor riesgo de muerte fetal intrauterina (ocurrida a las 20 semanas de gestación o después) en embarazos únicos con TRA en comparación con concepciones naturales.

Curiosamente, los gemelos con TRA tuvieron un menor riesgo de muerte fetal en comparación con los concebidos naturalmente hasta las 40 semanas de gestación. En comparación con los embarazos concebidos con TRA y/o tratamientos de infertilidad, la tasa más baja de muerte fetal se observó a las 38 semanas de gestación, con un riesgo de muerte fetal progresivamente mayor en bebés nacidos después de las 38 semanas.

Los embarazos concebidos mediante TRA presentan un mayor riesgo de placentación anormal (espectro de placenta ácreta, previa o vasa previa). Los estudios que vinculan estas asociaciones se ven afectados por el tipo de transferencia embrionaria, ya que las transferencias de embriones congelados se asocian con un mayor riesgo de anomalías anatómicas, inflamatorias y de mala perfusión vascular de la placenta.

El estudio MOSART halló que la placentación anormal fue uno de los factores que más contribuyeron al parto prematuro en el tratamiento con TRA. Los embarazos únicos con TRA también presentan tasas más altas de cesáreas, con un aumento de 1,91 veces en las cesáreas electivas y de 1,38 veces en las cesáreas de emergencia. La hemorragia posparto y la pérdida de sangre también son mayores en los embarazos por FIV/ICSI.

La TAR se asocia con partos prematuros y aumento de los ingresos en la UCIN. Los datos actuales son contradictorios con respecto a la asociación de la concepción mediante TAR con una mayor necesidad de asistencia respiratoria durante el ingreso en la UCIN.

Se demostró que los tratamientos de fertilidad no invasivos con agentes farmacológicos como moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, inhibidores de la aromatasa y gonadotropinas presentan un mayor riesgo de ingreso en la UCIN en comparación con la concepción no asistida. Además, al ingresar en la UCIN, los bebés concebidos mediante TRA tienen mayor probabilidad de necesitar soporte respiratorio suplementario, incluyendo presión positiva continua en las vías respiratorias, ventilación mecánica intermitente o terapia de reemplazo de surfactante, en comparación con los bebés concebidos de forma natural.

Se han suscitado inquietudes sobre resultados cardiometabólicos adversos en niños concebidos mediante TRA, aunque estudios de cohortes a gran escala no muestran diferencias significativas en la enfermedad cardiovascular ni en la diabetes tipo 2 entre los niños concebidos mediante TRA y los concebidos de forma natural. Un pequeño aumento de la obesidad se ha asociado con la concepción mediante TRA. 

Anteriormente, se había observado que el riesgo de parálisis cerebral era mayor en embarazos concebidos mediante TRA. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que el riesgo ha disminuido debido a la disminución de los embarazos múltiples y se ha demostrado que ya no se asocia con embarazos únicos mediante TRA. 

También debe considerarse el impacto a largo plazo en la salud mental de los niños nacidos mediante TRA. Anteriormente, existía la preocupación de que estos niños tuvieran una mayor prevalencia de trastornos psicológicos. Estudios recientes no muestran diferencias psicológicas significativas en comparación con los niños concebidos de forma natural.

Las TRA plantean inquietudes éticas debido a los riesgos inherentes al tratamiento de fertilidad, incluyendo tromboembolia venosa, gestación múltiple, parto prematuro y preeclampsia. Estos riesgos aumentan aún más en pacientes con comorbilidades de base.

La ASRM recomienda que los profesionales asesoren a las pacientes sobre estos riesgos y soliciten consultas cuando sea necesario. También deben discutir las opciones de PGP-M y de portación gestacional para pacientes de alto riesgo con afecciones genéticas complejas.

Finalmente, la ASRM promueve la transferencia electiva de un solo embrión para minimizar el riesgo de gestaciones múltiples debido al aumento asociado de resultados obstétricos y perinatales adversos. La toma de decisiones compartida y un asesoramiento exhaustivo sobre el riesgo son fundamentales en estos escenarios éticos complejos. 

Durante la última década, las directrices sobre TRA han evolucionado para priorizar la seguridad del paciente y optimizar los resultados neonatales. Se necesita más investigación para evaluar la relación entre las TRA y los resultados perinatales adversos.

La literatura sugiere que las TRA pueden aumentar el riesgo de trastornos de impronta poco frecuentes durante el embarazo, pero la FIV con PGP puede reducir el riesgo de muchas otras enfermedades genéticas más comunes.

Las recientes mejoras en el acceso a los datos sobre TRA y resultados perinatales permitirán a los médicos mejorar el asesoramiento a sus pacientes sobre los riesgos a corto y largo plazo asociados con los embarazos concebidos mediante TRA, tanto para ellas mismas como para su futuro neonato.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol