Efecto terapéutico de la hipotermia en la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal

Introducción

La encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal es la principal causa de muerte y discapacidad en el mundo, para la cual no existe todavía una terapia específica. Se ha demostrado que el daño neuronal luego de la hipoxia-isquémica puede ser retrasado y hasta tratado mediante hipotermia moderada, la cual reduciría el daño neuronal y mejora la evolución neurológica. Se han reportado varios estudios sobre el efecto terapéutico de la hipotermia durante la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal. Lamentablemente, los resultados de estos estudios aún no son concluyentes, y los escasos estudios que reportaron resultados neurológicos a los 18 meses de edad o más tenían como resultados primarios la mortalidad o discapacidad, que dificulta su interpretación en forma precisa. Si bien los resultados iniciales mostrarían un beneficio terapéutico, solo un reporte mostró significancia estadística.

Una revisión sistemática publicada en el año 2007 en Cochrane mostró que la hipotermia moderada comenzada dentro de las 6 horas del nacimiento disminuye la tasa de mortalidad y discapacidad a los 18 meses de edad. Muchos expertos se mostraron reticentes a estos resultados dado que los datos no fueron completos e insuficientes para obtener conclusiones al respecto.

Además, se plantea la controversia sobre el nivel de hipotermia necesario y no existe consenso al respecto. En el año 2006 la Academia Americana de Pediatría (AAC) estableció la hipotermia como una práctica terapéutica “no” estandarizada.

Posterior a la mencionada publicación en Cochrane nuevos estudios fueron publicados, uno de ellos el estudio Hipotermia Corporal Total (Total Body Hipotermia, TOBY), estudio controlado randomizado de tratamiento con hipotermia en pacientes con encefalopatía. Este estudio, sobre el desarrollo de 325 niños evaluados a los 18 meses tampoco aportó datos concluyentes.

En este trabajo los autores presentan un reciente meta-análisis sobre el uso de hipotermia terapéutica para disminuir la mortalidad y mejorar los efectos sobre el desarrollo neurológico en niños que sobreviven a un episodio de hipoxia neonatal.

Métodos

Los estudios relevantes fueron identificados del registro de estudios controlados de Cochrane, de la base de datos de estudios perinatales Oxford, de Pub Med (utilizando el filtro “recién nacido”, ”hipoxia isquemia”, “hipotermia”), se solicitó a los investigadores, en caso de que los hubiere, los datos adicionales no publicados.

La selección de los trabajos fue realizada por consenso. Se evaluó la calidad metodológica (estudios randomizados, aleatorizados). Los autores seleccionaron los trabajos que incluían resultados específicos sobre desarrollo neurológico, mortalidad y discapacidad.
 
Los autores utilizaron los datos para intentar determinar los efectos de la hipotermia moderada sobre la tasa de muerte combinada, sobre la tasa de discapacidad, tasa de supervivencia sin alteraciones neurológicas, tasa de discapacidad grave y tasa de parálisis cerebral.

Fueron usados todos los estudios que reportaron mortalidad y tres estudios que reportaron mortalidad y discapacidad a los 18 meses (CoolCap, NICHD y TOBY). Esta decisión se basó en que la mayoría de las muertes relacionadas con la isquemia hipoxia neonatal ocurren, justamente, en el período neonatal.

Para la realización del meta-análisis se utilizó el software Review Manager versión 5.0 (RevMan Version 5.0), con Mantel-Haenszel, cálculo de diferencia de riesgo para variables dicotómicas, y el cálculo de pacientes necesarios para tratar.

Para determinar si el efecto beneficioso de la hipotermia estaba relacionado con la severidad de la encefalopatía se consideraron subgrupos y un análisis estratificado. La consistencia del tratamiento en los subgrupos fue evaluada mediante el cálculo del coeficiente de relación de riesgos.
Para todas las pruebas se consideró significancia estadística un valor de p < 0,05 con intervalo de confianza del 95% evaluado a 2 colas. También se evaluó la heterogeneidad entre estudios mediante prueba de X² e I².

Resultados

Fue compilada una base de datos correspondiente a 1320 lactantes correspondientes a 10 estudios controlados randomizados de los cuales al menos se contaba con datos sobre mortalidad. La evaluación del desarrollo neurológico de hasta por lo menos 18 meses de vida estuvo disponible en tres estudios que incluyeron un total de 767 recién nacidos.

Dos estudios con un seguimiento hasta los 18 meses de vida estaban en progreso al momento de la realización del presente meta-análisis, y todavía no fueron presentados los resultados, por tanto no fueron considerados para esta medida de resultado.

Fueron excluidos 31 estudios randomizados

Calidad metodológica del conjunto de datos
Para los tres estudios que reportaron resultados neurológicos a los 18 meses, ninguno contó con observador ciego. Se pudo observar a los 18 meses a 218 de 234 pacientes (93%) en uno de los estudios, a 205 de 208 (99%) en el otro, y a 323 de 325 (99%) en el tercero.

En cuanto a la calidad metodológica de los 10 trabajos incluidos para la evaluación de mortalidad mostró una asignación inadecuada (no randomizada) en un solo estudio.

Medida de resultado primario: muerte o discapacidad a los 18 meses
Esta medida fue evaluada en los 3 estudios que completaron la evaluación hasta los 18 meses. Se definió discapacidad (estudio CoolCap y TOBY) como la presencia de al menos de alguno de las siguientes alteraciones: score de desarrollo mental menor de 70 puntos (escala de Bayley), nivel de función motora gruesa mayor de 3 puntos (el nivel 1 tiene la menor alteración de la función motora gruesa), o compromiso visual cortical bilateral sin visión efectiva. El tercer estudio (NICHD) definió compromiso neurológico como un índice de desarrollo neurológico de menor a 70-84 o alguno de los siguientes: alteración de la función motora nivel 2 o superior, discapacidad auditiva o trastorno convulsivo persistente.

Cada uno de estos tres estudios mostró una reducción del riesgo de mortalidad y discapacidad en el grupo tratado con hipotermia, sin embargo los resultados solo tuvieron significancia estadística en el estudio NICHD.

El meta-análisis que incluye los tres estudios mostró que el uso terapéutico de la hipotermia redujo en forma significativa el riesgo de muerte o discapacidad a los 18 meses RR 0,81 IC95% 0,71-0,93 p = 0,002; diferencia de riesgo -0,11, IC95% -0,18 A -0,04, con un número necesario a tratar de nueve pacientes IC95% 5-25.

Medidas de resultado secundarias
El meta-análisis de los estudios CoolCap, NICHD y TOBY mostró que el tratamiento con hipotermia se asoció con un aumento de la sobrevida normal, definida como sobrevida sin parálisis cerebral (score mayor 84 puntos), visón y audición normal (RR 1,53 IC95% 1,22-1,93, p <0,001; diferencia de riesgo 0,12, IC95% 0,06-0,18, con un número necesario a tratar de 8 IC95% 5-17pacientes.

Los niños que sobrevivieron a los 18 meses de edad tratados con hipotermia tuvieron tasas significativamente menores de discapacidad severa (p = 0,006), de parálisis cerebral (p = 0,004), retraso motor grave, score menor de 70, (p = 0,01), y ceguera (p = 0,03). La tasa de sordera 4,7% en los tratados con hipotermia y del 6% en los controles (p = 0,47). El valor de I2 fue de 0% mostrando la falta de heterogeneidad de los estudios.

El análisis de los datos de los 10 trabajos que informaron tasas de mortalidad, mostró que los niños tratados con hipotermia tuvieron menor tasa de mortalidad. Un total de 169 sobre 660 (26%) tratados con hipotermia murieron, en comparación con 217 sobre 660 (33%) del grupo control (RR 0,78 IC95% 0,66-0,93 p = 0,005, diferencia de riesgo -0,07 IC95% -0,12- -0,02, con un número necesario a tratar de 14 IC95% 8-47 pacientes.

Solo un estudio en Uganda mostró mayor mortalidad en los tratados con hipotermia 7 de 21 en comparación con 1 de 15 en el grupo control.

Efecto de la severidad de la encefalopatía
La gravedad de la encefalopatía fue evaluada por electroencefalograma y clínicamente en el estudio CoolCap, por evaluación clínica en NICHD y por electroencefalograma en el estudio TOBY.

El meta-análisis mostró que el RR de la combinación muerte – discapacidad grave fue menor en niños con encefalopatía moderada 0,73 IC95% 0,58-0,92 p = 0,008, comparado con los que presentaron encefalopatía grave. La prueba del efecto de la interacción no fue significativa RR 0,83 IC95% 0,63-1,09 Z = 1,34 p = 0,18.

Discusión

En ausencia de una intervención específica para mejorar el pronóstico de los recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica, cualquier intento por mejorarla sería bien recibida por los especialistas. Sin embargo, los trabajos individuales no dan pruebas acabadas del beneficio de la hipotermia terapéutica en esta patología: dos de los tres trabajos que evaluaron el desarrollo neurológico a los 18 meses no encontraron cambios significativos con el uso de hipotermia. Estas controversias llevaron a distintos puntos de vista sobre la efectividad y utilidad del la hipotermia terapéutica para el manejo de pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica. Al respecto, este meta-análisis con nuevos resultados, incluyendo el estudio TOBY; aporta el nivel más alto de evidencia considerando que la hipotermia moderada sería eficaz para el tratamiento de pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica.

Los trabajos incluidos en el análisis fueron de alta calidad metodológica, sin embargo, ninguno realizó una asignación ciega del tratamiento. El punto estimado del efecto del tratamiento para las medidas de resultados primarias y secundarias mostró una notable consistencia con los trabajos. La tasa de riesgo asignada para muerte o discapacidad en los tres estudios principales fue similar. En el presente meta-análisis se confirma un efecto global significativo de la hipotermia en niños con encefalopatía hipóxico-isquémica.

Esta uniformidad de los resultados también se observó en medidas de resultado secundarias del desarrollo neurológico, particularmente en la tasa de supervivencia normal. Considerando en conjunto, la homogeneidad de los resultados aporta un alto nivel de confianza para el beneficio del uso terapéutico de la hipotermia moderada.

Influencia de la gravedad de la encefalopatía
Un aspecto importante en el cuidado de estos pacientes y para poder unificar criterios en los estudios es poder definir un grupo de pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica que serían “severamente” afectados mediante el tratamiento con hipotermia, esto fue sugerido en el estudio CoolCap. Para aclarar este aspecto se realizó el análisis de un subgrupo de pacientes para evaluar la interacción entre enfermedad severa y efecto del tratamiento. La medida de resultado fue muerte o discapacidad a los 18 meses en pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica moderada, no severa. Si bien existe una adecuada confianza del beneficio terapéutico en pacientes con encefalopatía moderada, hasta que se disponga de más datos para aclarar el efecto de la hipotermia en pacientes con encefalopatía severa, el manejo debe estar adecuado para cada paciente, considerando en forma individual a cada uno.

Limitaciones del trabajo
Algunas advertencias deben ser consideradas antes de considerar los efectos terapéuticos de la hipotermia moderada como parte del tratamiento de los pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica. En primer lugar no se han reportado estudios que evalúen niños más allá de los 18 meses. Probablemente esta sea la edad más temprana en la que podrían ser detectados problemas neurológicos, sin embargo no es posible predecir con precisión la función neurológica a largo plazo.

En segundo lugar, dos estudios sobre hipotermia todavía están en proceso y sus resultados podrían afectar las conclusiones del presente estudio. Sin embargo, el número de pacientes de estos estudios no alcanza a la mitad de los incluidos en el presente meta-análisis. Se precisan más estudios, con un mayor tamaño muestra, que muestren posibles efectos adversos de la hipotermia terapéutica. Más aún si se tiene en cuenta la homogeneidad de los resultados.

En tercer lugar, los datos no podrían ser necesariamente extrapolados a otros escenarios, con cuidados y costos diferentes. El único estudio sobre hipotermia en un escenario de bajos recursos fue realizado en Uganda, este reportó un aumento de la mortalidad en el grupo tratado con hipotermia.

Sin embargo, al momento de la randomización la mayoría de estos pacientes estaban hipodérmicos, pudiendo ser consecuencia de una mayor gravedad del grupo estudiado. Según los autores, este trabajo no invalida los resultados beneficiosos de la hipotermia previamente mostrados.

Conclusión

Según los autores el presente análisis apoya el uso de hipotermia como tratamiento para reducir el riesgo de muerte y discapacidad a los 18 meses de vida producida por la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal. Continuar la cohorte de seguimiento de estos pacientes será de fundamental importancia para establecer si estos efectos beneficiosos se mantienen en la infancia tardía.

Comentario

Varias veces fueron comentados artículos sobre meta-análisis, sus alcances, implicancias y sus limitaciones como nivel de evidencia.

Un aspecto fundamental en un meta-análisis es la elección de los trabajos a incluir, en este sentido, la elección por consenso no sería la forma más apropiada, ya que podría incurrir en sesgos de selección según las preferencias de los autores.

Los autores en la discusión afirman con este trabajo aporta el mejor nivel de evidencia disponible. Podría no ser discutible si se considera la mejor evidencia al momento, sin embargo, un estudio randomizado-controlado con la potencia necesaria para probar la eficacia de la hipotermia como forma de tratamiento, según mi opinión, sería una metodología más apropiada.

Decir que la hipotermia no es beneficiosa para pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica severa es complejo, ya que estos pacientes por el solo hecho de ser pacientes más graves y con peor pronóstico de por si tendrían peores resultados.

Por último, evaluar si el tratamiento es aplicable a lugares de bajos recursos y sin todas las posibilidades de control no es un punto menor a tener en cuenta, ya que como normalmente ocurre, la encefalopatía hipóxico-isquémica se presenta con alta frecuencia en países y medios de bajos recursos.

♦ Traducción objetiva y comentario: Dr. Fernando Torres