Dos emolientes aos biológicos: visando a dermatite atópica

A dermatite atópica (DA) é uma doença cutânea inflamatória crônica com taxas de prevalência de até 20% em crianças e 10% em adultos. A patogênese multifatorial, caracterizada por uma interação complexa de disfunção da barreira epidérmica, genética do hospedeiro, fatores ambientais e perturbações imunológicas, está subjacente à doença.

Historicamente, modelos experimentais mostraram um processo patogenético bifásico na DA: na fase aguda, é uma doença mediada por células T helper (Th)2, enquanto uma mudança para células Th1 promove a fase crônica. Como consequência do dano à barreira epidérmica, os antígenos penetram na pele, produzem quimiocinas (CCL17, CCL22) e liberam citocinas epiteliais e alarminas (IL-25, IL-33 e TSLP). Esses eventos resultam na ativação de células linfóides inatas tipo 2 (ILC2) residentes na pele e polarizam as células Th em direção a Th2 com a produção de IL-4, IL-13 e IL-5. Além da ativação da inflamação tipo 2, vias incluindo Th1, Th17 e Th22 também estão envolvidas, resultando em inflamação mista.

A DA é clinicamente caracterizada por lesões agudas (exsudação, edema e eritema) e crônicas (xerose e liquenificação) que podem coexistir durante as crises. Como resultado do prurido, muitas vezes estão presentes escoriações. É classicamente um diagnóstico clínico que se baseia principalmente na morfologia e distribuição (espacial e temporal) das lesões cutâneas, evolução da doença, condições coexistentes, história pessoal e familiar de atopia.

O manejo terapêutico depende da idade do paciente e da gravidade da doença (Figura 1). O tratamento requer uma abordagem multifacetada que visa controlar a inflamação (anti-inflamatória), o prurido (antipruriginosa), a superinfecção bacteriana (antibacteriana) e a restauração da barreira cutânea (hidratante). A abordagem é gradual, levando em consideração a gravidade da doença, avaliada com base nas características clínicas, extensão e localização das lesões cutâneas, intensidade do prurido e distúrbios do sono. Estas características podem ser medidas com pontuações como o SCORAD (SCOring Atopic Dermatite) que classifica a DA grave quando está acima de 50.

Figura 1: Abordagem terapêutica gradual da dermatite atópica. Imagem adaptada de Salvati e colaboradores (2021).

• Emolientes

A terapia básica, que pode ser suficiente nas formas leves, baseia-se em emolientes cuja ação visa restaurar a integridade da barreira cutânea, neutralizando assim a xerose e reduzindo o prurido. O dano da barreira na DA é determinado por vários fatores (genéticos e ambientais) que de muitas maneiras contribuem para aumentar a atividade da protease ao nível do estrato córneo. O uso diário regular do emoliente prolonga o intervalo entre as recaídas e atenua a intensidade das fases agudas com efeito poupador de esteróides. O seu uso desde o nascimento pode contribuir para a prevenção da DA em crianças. Devem ser usados liberalmente e frequentemente, pelo menos 250 g por semana em adultos. A sua composição é importante: emolientes com menos ingredientes, sem fragrâncias e sem conservantes alergênicos conhecidos, como os parabenos, e preferencialmente compostos de lipídios fisiológicos (como ceramidas), devem ser preferidos.

• Imunossupressores tópicos

Para terapia tópica são utilizados anti-inflamatórios como corticosteróides tópicos, principalmente nas fases agudas. Dentre os esteroides tópicos mais potentes, está o propionato de clobetasol, mas os mais utilizados na prática clínica são os de classe III, geralmente utilizados em aplicação única à noite (como dipropionato de beclometasona, valerato de betametasona, budesonida e desoximetasona). A terapia proativa (por exemplo, aplicação duas vezes por semana) é útil para manter o controle da doença ao longo do tempo e reduzir recaídas. Inibidores tópicos de calcineurina (creme de pimecrolimus 1% e pomada de tacrolimus 0,03% e 0,1%) também são antiinflamatórios importantes, especialmente para serem usados em áreas de pele mais sensíveis (face, sítios intertriginosos, região anogenital). A proteção solar eficaz é geralmente recomendada.

• Antibióticos tópicos

A microbiota da pele tem um papel central na terapia tópica. Até 90% dos pacientes com DA apresentam colonização cutânea por Staphylococcus aureus. As comunidades bacterianas antagonizam-se entre si e mudam ao longo do curso da doença. Embora a terapia tópica com ácido fusídico ou mupirocina seja indicada na superinfecção, foi demonstrado que lisados ​​de bactérias Gram-negativas, como Vitreoscilla filiformis, melhoram a DA, reduzindo a inflamação local. Deve-se notar também que em pacientes com DA há uma maior prevalência de resistência de S. aureus ao ácido fusídico em comparação com controles saudáveis.

• Terapia sistêmica tradicional

A terapia sistêmica tradicional inclui corticosteroides, ciclosporina A e outros imunossupressores. O primeiro deve ser usado para tratamento de curto prazo (até 1 semana) na fase aguda, preferencialmente em adultos com DA grave. A sua dose diária de deve ser ajustada e não exceder 0,5 mg/kg/dia. Muitos ensaios clínicos randomizados indicaram a eficácia da ciclosporina A versus placebo na DA. Essa substância pode ser usada na dose de 3–5 mg/kg/dia até 2 anos. Azatioprina (2–3 mg/kg/dia), metotrexato (5–15 mg/semana) e micofenolato mofetil (2 g/dia) também podem ser usados no tratamento da DA grave.

• Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais podem atingir diretamente uma citocina ou um receptor com o objetivo de modular a resposta inflamatória. O dupilumabe foi o primeiro a ser aprovado para o tratamento da DA moderada a grave em adultos (em 2017), em adolescentes de 12 a 18 anos (em 2019) e em crianças de 6 a 11 anos (em 2020) cujo eczema não é adequadamente controlado por terapias tópicas, ou quando essas terapias não são aconselháveis. Deve ser combinado com emolientes diários e pode ser combinado com corticosteróides tópicos conforme necessário. Os dados da extensão do estudo de fase 3 para 76 semanas de tratamento em adultos demonstraram que a eficácia foi mantida ao longo do tempo e em termos de segurança a reação adversa mais frequente foi conjuntivite em 10,7% dos casos, seguida por reações no local da injeção. Nas crianças, o tratamento foi bem tolerado a longo prazo e a reação adversa mais frequente foi a nasofaringite.

Muitos outros anticorpos monoclonais estão em estudo, visando principalmente a inflamação do tipo 2. Tralokinumab e lebrikizumab são anticorpos anti-IL-13 que se ligam à IL-13 solúvel, evitando assim a heterodimerização da IL-13Rα com IL-4Rα e consequente sinalização através do IL-4R. Ambos induziram melhoria clínica em comparação com o placebo em doentes com DA: o tralocinumab foi superior ao placebo às 16 semanas de tratamento e foi bem tolerado até às 52 semanas de tratamento. Num estudo de fase 2, o lebrikizumab foi eficaz na redução dos sintomas da DA. Um estudo de fase 2a do fezakinumab, anticorpo monoclonal anti-IL-22, mostrou resultados promissores, especialmente em doentes com DA grave e particularmente naqueles com níveis elevados de IL-22.

Sendo o prurido crucial na patogênese da DA, a diminuição da qualidade de vida e a falta de sono, foram investigadas terapias com o objetivo de bloquear esse ciclo. O nemolizumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-31Rα, foi eficaz no controle do prurido em doentes com DA. Um estudo de fase 3 com duração de 16 semanas demonstrou que o tratamento com nemolizumab subcutâneo em adição a imunossupressores tópicos resultou numa maior redução do prurido.

• Outras e futuras terapias

O crisaborol é um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4 (PDE4). Na formulação tópica de pomada a 2%, foi aprovada em 2016 para o tratamento da DA leve a moderada em adultos e doentes pediátricos a partir dos 2 anos de idade com ≤40% da área de superfície corporal afetada. O fármaco reduziu as vias moduladoras da inflamação Th2 e Th17/Th22 na pele lesionada com DA e melhorou a função de barreira revertendo a hiperplasia/proliferação epidérmica.

Uma nova fronteira no tratamento da DA é representada pelos inibidores de JAK, pequenas moléculas que podem ser utilizadas tanto na formulação tópica graças ao seu baixo peso molecular. Estes incluem delgocitinib, ruxolitinib e tofacitinib como formulações tópicas, baricitinib, upadacitinib, abrocitinib e gusacitinib como medicamentos sistêmicos. O primeiro, em formulação de pomada, melhorou os sinais e sintomas clínicos em crianças e adultos com DA e foi bem tolerado. O creme de ruxolitinib (inibidor de JAK1/JAK2) proporcionou melhorias rápidas e sustentadas nos sintomas e reduziu o prurido em adultos com DA. Além disso, a pomada de tofacitinib (iniciador JAK1/JAK3 com efeito limitado sobre JAK2) apresentou bons resultados num estudo de fase 2. O baricitinib, um inibidor oral seletivo de JAK1/JAK2, melhorou os sinais e sintomas clínicos da DA moderada a grave em estudos de fase 3 e foi eficaz e seguro a longo prazo.

O tratamento com upadacitinib ou abrocitinib, inibidores seletivos orais da JAK-1, resultou num benefício clínico significativo em doentes com DA moderada a grave e foi bem tolerado. Além disso, o gusacitinib, um inibidor duplo de JAK-SYK, mostrou forte eficácia com rápido início de ação e redução da inflamação sistémica na DA moderada a grave.

A DA é uma doença complexa e heterogênea, portanto, a abordagem terapêutica deve ser personalizada para cada paciente. A personalização deve basear-se numa abordagem integrada que inclua as características do paciente e da doença. Os principais fatores que devem ser considerados são idade, etnia, sexo (por exemplo, gravidez e lactação), morfologia e localização das lesões cutâneas, gravidade da doença em termos de área de superfície corporal envolvida e intensidade dos sintomas (especialmente prurido). Além disso, deve-se ponderar sobre a duração da doença, frequência de recidivas, resposta a tratamentos anteriores, condições coexistentes, possíveis terapias concomitantes e impacto na qualidade de vida do paciente. A perspectiva futura de opções terapêuticas personalizadas na DA será o uso de biomarcadores específicos validados, tanto na seleção/estratificação quanto no monitoramento de pacientes.