Doença renal crônica relacionada à obesidade

A doença renal crônica (DRC) é caracterizada pela diminuição progressiva da função renal devido à redução do número de néfrons funcionais. Ela afeta cerca de 10% da população ocidental e está associada a um risco cardiovascular e mortalidade geral.

 A hipertensão e o diabetes mellitus são reconhecidos como as principais causas de insuficiência renal, enquanto múltiplos estudos estabeleceram a obesidade como um fator de risco independente para DRC. Até 2040, estima-se que a doença renal crônica será a quinta maior causa de morte, e sugere-se que a obesidade seja uma das principais razões dessas estimativas.

Dada a crescente prevalência da obesidade e seu papel bem estabelecido no desenvolvimento da DRC, Avgoustou e colaboradores (2025) realizaram uma revisão com o objetivo de explorar essa complexa relação.

O comprometimento renal devido à obesidade foi definido como "obesidade relacionada ao rim" (ORG) e está aumentando em prevalência. Vários estudos de coorte a longo prazo em indivíduos sem doença renal prévia mostraram que um aumento no IMC está ligado ao início da albuminúria, à redução da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e ao aumento do risco de insuficiência renal.

Curiosamente, vários estudos baseados na população relataram que a obesidade pode ser um fator contribuinte significativo na patogênese da doença renal crônica para até 30% dos pacientes. Uma meta-análise encontrou que cada aumento adicional de 1 kg/m² no IMC estava associado a uma probabilidade 2% maior de progressão para eGFR abaixo de 60 mL/min/1,73 m².

Tanto a adiposidade central quanto a geral estão associadas à doença renal. No entanto, a primeira parece constituir um fator de risco independente para a disfunção renal. Em um estudo, um aumento de 0,06 na relação cintura-quadril foi associado a um risco 30% maior de DRC, e um aumento de 5 kg/m² no IMC resultou em um risco 50% maior de DRC.

Infelizmente, a ORG pode passar despercebida por anos devido à falta de sintomas evidentes. Enquanto a detecção precoce da disfunção renal continua sendo uma necessidade médica não atendida, é fundamental para reduzir a carga da doença. Portanto, há um interesse crescente em encontrar novos biomarcadores para DRC.

Em relação a fisiopatologia, vários mecanismos contribuem para o desenvolvimento da ORG, sendo os mais significativos: inflamação, estresse oxidativo, resistência à insulina, alterações hemodinâmicas glomerulares, superativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), acumulação ectópica de lipídios e mudanças na microbiota intestinal.

Na histopatologia, a glomerulomegalia é a assinatura patológica da doença renal e consiste na hipertrofia glomerular resultante das alterações hemodinâmicas na ORG, representadas pelo hormônio de crescimento (GH).  Outra lesão histopatológica característica da doença é a oligonefronia (baixa densidade glomerular). Essa condição pode estar fortemente associada ao desenvolvimento de danos renais na ORG, resultando em glomerulomegalia compensatória. Esta, por sua vez, causa a perda da massa nefrônica em decorrência dos efeitos prejudiciais prolongados da pressão intraglomerular elevada.

A síndrome de glomeruloesclerose segmentar focal (SGSF) pode também ocorrer concomitantemente à glomerulomegalia, afetando principalmente os glomérulos hipertóficos perihilares. A fibrose intersticial, degeneração tubular e cicatrizes arterioscleróticas podem aparecer antes que a doença se manifeste clinicamente.

Outras características da ORG incluem uma perda sutil e irregular de podócitos, diferentemente dos danos severos observados na SGSF primária. Mudanças relacionadas à diabetes, como a expansão da matriz mesangial, esclerosamento mesangial focal ou espessamento leve focais das membranas basais tubulares, podem ocorrer mesmo na ausência de resistência à insulina clínica. Ademais, a agregação lipídica pode ser evidente nas biópsias renais de pacientes com obesidade, apresentando vacúolos lipídicos intracelulares em células epiteliais tubulares proximais, podócitos e células mesangiais.

O aumento gradual na proteinúria sub-nefrótica (menos de 3,5 g/dia) com sedimento urinário normal e sem hipoalbuminemia é a apresentação clínica mais frequente da ORG. Isso ocorre em indivíduos com sobrepeso e, na ausência de fatores adicionais, pode levar a danos renais.

Eventualmente, até 30% dos indivíduos com ORG podem desenvolver síndrome nefrótica, com excreção de proteína excedendo 3,5 g por dia, mas sem hipoalbuminemia ou outros sintomas da síndrome. No entanto, há um risco elevado de progressão para insuficiência renal.

A ausência de biomarcadores sensíveis e específicos complica e atrasa o diagnóstico precoce da DRC. A avaliação precisa da função renal em pacientes obesos é essencial para a classificação da doença renal, monitoramento de sua progressão e ajuste das dosagens de medicamentos.

> Creatinina Sérica (SCr)

A creatinina é um produto de degradação do fosfato de creatina nos músculos esqueléticos. Ela é derivada do metabolismo muscular e do consumo de carne ou suplementos de creatina. A creatinina é eliminada da corrente sanguínea pelos rins, principalmente por meio da filtração glomerular e, em menor grau, pela secreção ativa nos túbulos proximais. A reabsorção tubular desse composto é mínima ou inexistente. Devido ao fato de que sua concentração é afetada por múltiplos parâmetros, como massa muscular, dieta, peso corporal e estado de hidratação, a SCr é um biomarcador diagnóstico menos confiável em indivíduos obesos. Além disso, não é sensível a pequenas variações na função renal.

> Cistatina C

A cistatina C é uma proteína de baixo peso molecular produzida a uma taxa constante por todas as células nucleadas. Ela atua como um inibidor de cisteína protease e é filtrada livremente pelos glomérulos renais. Ao contrário da creatinina sérica, os níveis de cistatina C são minimamente influenciados por fatores como idade, sexo, etnia, estado nutricional ou massa muscular, tornando-a um marcador mais confiável para a função renal. Ademais, essa proteína é mais sensível do que a creatinina para detectar alterações precoces e sutis na função renal. No entanto, seu uso generalizado para triagem da DRC é debatido devido ao seu custo significativamente mais alto.

A cistatina C não é apenas um marcador diagnóstico confiável para comprometimento renal, mas também um preditor independente de morbidade e mortalidade. Estudos têm relacionado seus níveis elevados a um maior risco de progressão para insuficiência renal em pacientes com diabetes tipo 2, lesões renais e doenças hepáticas. Além disso, é um preditor forte e independente do risco cardiovascular em pacientes com DRC.

> Taxa de Filtração Glomerular (TFG)

A taxa de filtração glomerular mede o volume de fluido filtrado pelos glomérulos renais na cápsula de Bowman por unidade de tempo. Ela é igual à taxa de depuração renal para solutos que são livremente filtrados e não reabsorvidos ou secretados pelos rins. Várias equações foram desenvolvidas para estimar a TFG (eGFR), tipicamente utilizando níveis de creatinina sérica ou cistatina C. As duas mais utilizadas são as fórmulas Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) e Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), sendo a segunda mais precisa. Entretanto, é importante ressaltar que para pessoas com IMC altos, as avaliações são debatíveis, pois, muitas vezes, não representa com precisão a função renal real.

Lopes Martinez et al. realizaram um estudo com mais de 900 indivíduos com sobrepeso ou obesidade, com ou sem DRC, para avaliar a função renal utilizando 56 equações baseadas em creatinina ou cistatina C. Eles encontraram erros significativos nas estimativas de eGFR em comparação com a TFG medida (mGFR), especialmente em equações que incorporam peso ou altura. Ajustar o mGFR/eGFR para a área de superfície corporal (BSA) frequentemente subestimou a função renal em pelo menos 10 mL/min em 25% dos casos.

> Lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL)

A NGAL é uma proteína transportadora de ferro da família das lipocalinas, secretada principalmente por neutrófilos ativados durante infecções bacterianas, mas também encontrada em diversos tecidos, incluindo células epiteliais tubulares renais. É filtrada pelos glomérulos e reabsorvida nos túbulos proximais. A produção da NGAL aumenta em resposta a lesões renais, como danos isquêmicos, nefrotóxicos ou sépticos. A detecção precoce torna o NGAL um biomarcador valioso para lesão renal aguda (LRA), Atualmente, sugere-se que a NGAL seja um biomarcador sensível de dano tubular e não de disfunção renal. Vários estudos demonstraram que a NGAL é um biomarcador diagnóstico e preditivo sensível da doença renal crônica também.

Em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM), os níveis urinários da NGAL aumentam antes do surgimento de marcadores tradicionais (albuminúria, creatinina elevada), indicando dano tubular subclínico. Assim, a NGAL urinário poderia servir como um biomarcador precoce para o diagnóstico inicial da nefropatia diabética.

> Molécula de Lesão Renal-1 (KIM-1)

A KIM-1 é uma glicoproteína transmembrana envolvida na ativação da resposta imune durante infecções virais. Enquanto é indetectável em rins saudáveis, os níveis da KIM-1 aumentam dentro de 24 horas após a lesão renal aguda, tornando-se um biomarcador chave para a LRA. Ela também está elevada na DRC, mas é expressa apenas em túbulos renais ativamente danificados. À medida que a fibrose progride, a expressão da KIM-1 diminui. A maioria dos estudos indica que os níveis da KIM-1 estão elevados em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM) e estão associados a um aumento na proporção de albumina para creatinina na urina.

> Galectina-3 (Gal-3)

A Gal-3 é uma lectina que se liga a galactosídeos, expressa principalmente nos túbulos proximais e ductos coletores do rim. É essencial na fibrogênese renal, contribuindo para a DRC. É secretada abundantemente por macrófagos renais em todos os distúrbios inflamatórios renais.

A superprodução de NGAL, KIM-1 e Gal-3 em indivíduos obesos foi documentada principalmente na população pediátrica.

> Kloto

A Klotho é uma proteína transmembrana encontrada predominantemente nos rins (nas células tubulares proximais e distais), mas também no cérebro e em células endoteliais. Ela atua como um supressor do envelhecimento. Em humanos, níveis elevados de Klotho estão associados a menores riscos de DRC, Doenças Cardiovasculares (DCV) e mortalidade, enquanto a sua deficiência foi correlacionada com a função renal comprometida. Como seus níveis se correlacionam com o grau da doença renal, a Klotho tem sido descrita como um biomarcador sensível e precoce da DRC.

> MicroRNAs

Os miRNAs são RNAs pequenos e não codificadores que regulam a expressão gênica, promovendo a degradação do mRNA ou inibindo a tradução. Um único miRNA pode direcionar e regular múltiplos genes. Eles contribuem para a progressão da DRC regulando mRNAs que estão envolvidos na manutenção da homeostase renal.

Alguns miRNAs demonstraram ser específicos para determinados tecidos, com expressão particular nos rins. Por exemplo, as concentrações de miR-192, miR-194, miR-204, miR-215 e miR-216 são mais altas nos rins do que em outros órgãos. Por outro lado, níveis baixos ou ausentes de certos miRNAs nos rins podem promover a expressão de proteínas essenciais para a função renal.

Eles podem ser utilizados não apenas como marcadores diagnósticos, mas também como preditivos. Estudos indicaram que os níveis de miRNA geralmente são reduzidos à medida que a DRC progride, embora esse mecanismo preciso ainda permaneça obscuro. Uma análise da expressão de miRNA em biópsias renais mostrou que os níveis de miR-223 eram mais altos em pacientes com doença renal progressiva em comparação àqueles com doença renal estável.

Além disso, direcionar o silenciamento de miRNAs associados à albuminúria ou restaurar a função de miRNAs em doenças renais onde os miRNAs estão regulados para baixo pode ser uma estratégia terapêutica importante. Resultados preliminares de estudos em animais sobre o uso de anti-miRNAs são promissores.

A ultrassonografia renal é um exame de imagem não invasivo, amplamente disponível e de baixo custo que pode monitorar mudanças estruturais e fibrose renal em ORG ao longo do tempo. A ultrassonografia Doppler colorida permite a avaliação do fluxo sanguíneo intrarrenal e da hemodinâmica. A ultrassonografia com contraste oferece a possibilidade de avaliar a perfusão renal nas fases iniciais da nefropatia. A espessura da gordura pararenal e perirenal na ultrassonografia (PUFT) pode servir como uma ferramenta valiosa para mostrar o acúmulo de lipídios ectópicos nos rins (rim adiposo). Além disso, a elastografia por ultrassonografia pode revelar a presença e o grau da fibrose renal.

A tomografia computadorizada oferece uma avaliação precisa e não invasiva da estrutura e função renal, incluindo a gordura ectópica em ORG. Por fim, a ressonância magnética (RM) é um método de imagem para medir tanto o acúmulo de lipídios intrarrenais quanto perirenais nos rins, oferecendo imagens de alta resolução.

> Modificações do estilo de vida

Dado que a ORG resulta do excesso de gordura corporal, recomendações de estilo de vida para reduzir o peso corporal em indivíduos obesos com ou em risco de DRC parecem justificada. No entanto, a quantidade exata de perda de peso necessária para potencialmente reduzir ou, pelo menos, adiar danos renais ainda é amplamente desconhecida.

> Cirurgia bariátrica

A cirurgia bariátrica tem um impacto positivo mais significativo na função renal em comparação com modificações de estilo de vida isoladas, provavelmente devido à perda de peso maior e mais sustentada que ela proporciona. No entanto, o risco de efeitos adversos pós-operatórios, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar e infecções, deve ser levado em consideração.

> Intervenções farmacológicas

Dado o papel central do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) na fisiopatologia da ORG, o bloqueio farmacológico do RAAS é uma abordagem terapêutica razoável. As opções de tratamento disponíveis incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) e bloqueadores do receptor tipo I da angiotensina II (BRAs), ambos os quais protegem a função renal ao reduzir a hiperfiltração e a proteinúria. De acordo com as diretrizes, os bloqueadores do RAAS são recomendados para todos os pacientes com DRC e albuminúria devido aos seus benefícios comprovados em retardar a progressão da doença e reduzir o risco cardiovascular. No entanto, sua eficácia clínica em pacientes obesos que não apresentam proteinúria, mas que estão em alto risco de desenvolver DRC, permanece incerta.

Os antagonistas dos receptores mineralocorticoides (ARM), incluindo tipos esteroides como espironolactona, assim como opções não esteroides (nsARM) como finerenona, preservam efetivamente a função renal em pacientes obesos com nefropatias proteinúricas. Eles conseguem isso ao reduzir significativamente e de forma sustentável a proteinúria.

Os inibidores do SGLT-2, incluindo empagliflozina, canagliflozina e dapagliflozina, são agentes antidiabéticos que comprovadamente reduzem complicações cardiovasculares significativas, hospitalizações em pacientes com insuficiência cardíaca e a progressão da DRC em pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM) e obesidade. Eles beneficiam a função renal por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a redução da reabsorção de sódio e glicose nos rins. Isso aumenta a entrega de sódio à mácula densa, promovendo a vasoconstrição da arteríola aferente e aliviando a hiperfiltração glomerular (HG). Como resultado, promovem a glicosúria, reduzem a albuminúria e retardam a queda do eGFR.

Os agonistas do receptor peptídeo-1 similar ao glucagon (GLP-1) estimulam a secreção de insulina, diminuem a liberação de glucagon pelo pâncreas, melhoram a sensibilidade à insulina e aumentam a sensação de saciedade ao agirem sobre receptores no cérebro, resultando em redução sustentada de peso. Ensaios clínicos em andamento estão examinando a eficácia de um medicamento combinado que inclui semaglutida e o análogo de amiloide de liberação prolongada cagrilintide (CagriSema), bem como retatrutide, um triagonista que visa GLP-1, GIP e glucagon, para a redução de peso e o tratamento da ORG.

Do ponto de vista terapêutico, várias terapias emergentes já demonstraram resultados promissores e preliminares para a ORG. Agentes antidiabéticos como os inibidores do SGLT-2 e os agonistas do GLP-1 parecem ser muito promissores. No entanto, apenas futuros grandes ensaios clínicos serão capazes de avaliar se esses medicamentos são eficazes em indivíduos com glomerulopatia relacionada à obesidade.