Doença do refluxo laringofaríngeo

A doença do refluxo laringofaríngeo (DRLF) é uma condição inflamatória provocada pela regurgitação do conteúdo gastroduodenal na faringe, resultando em danos à mucosa faríngea. Esse distúrbio pode manifestar-se por uma ampla gama de sintomas clínicos, como rouquidão, tosse crônica, dor de garganta, sensação de corpo estranho na garganta e produção excessiva de muco. A diversidade de sintomas, aliada às limitações dos métodos diagnósticos atuais, muitas vezes leva ao tratamento empírico da DRLF, sem um diagnóstico preciso.

As variações nos mecanismos patológicos subjacentes resultam em diferentes manifestações clínicas da DRLF, o que também influencia as abordagens terapêuticas. Estudos recentes têm mostrado uma forte associação da DRLF com outras doenças comuns, como sinusite, otite média, asma e câncer de laringe. Além disso, a DRLF é frequentemente considerada uma manifestação extraesofágica da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE). Nesse contexto, Cui e colaboradores (2024) realizaram uma análise abrangente das características, fisiopatologia, métodos diagnósticos e estratégias terapêuticas emergentes para a DRLF, além de explorar a relação entre a DRLF e a DRGE.

Atualmente, a definição da doença do refluxo laringofaríngeo permanece controversa, com divergências significativas entre especialistas quanto à sua patogênese. Embora alguns pesquisadores e médicos considerem a DRLF um distúrbio autônomo, há um consenso emergente de que sua patogênese é multifatorial, envolvendo a teoria do refluxo, a teoria do reflexo, além de mudanças comportamentais e fatores psicológicos.

> Teoria do refluxo

A teoria do refluxo sugere que o refluxo do conteúdo gástrico para a faringe e laringe causa danos diretos à mucosa, que é mais vulnerável do que a mucosa esofágica. Embora o corpo possua mecanismos anti-refluxo, como os esfíncteres esofágicos e o peristaltismo esofágico, esses mecanismos podem falhar em condições patológicas, permitindo a regurgitação. A mucosa laringofaríngea é especialmente sensível, sendo danificada por apenas quatro episódios de refluxo por dia, em contraste com a mucosa esofágica, que pode suportar até 50 episódios sem lesão. O conteúdo do refluxo, que inclui ácido clorídrico, pepsina, bile e tripsina, contribuindo para a complexa patogênese da DRLF. Estudos indicam que a prevalência de DRLF não ácida e mista é significativa, ressaltando a necessidade urgente de desenvolver tratamentos específicos para essas formas da doença.

> Teoria do reflexo

A teoria do reflexo explora a conexão neural entre a faringe e os sistemas respiratório e digestivo, destacando a via reflexa vagal comum. Quando os receptores nervosos na faringe são estimulados por substâncias ácidas, pode ocorrer broncoespasmo, acúmulo de muco, deglutição involuntária, fechamento glótico e reflexo de tosse. Na DRLF, essa resposta reflexa leva à tosse crônica e à “limpeza” frequente da garganta para alívio do desconforto, o que agrava o edema e os danos à mucosa, criando um ciclo vicioso de irritação persistente.

> Sinusite

Há uma relação significativa entre a doença do refluxo laringofaríngeo e a sinusite crônica recorrente (SRC). Estudos demonstraram que pacientes com DRLF têm maior risco de desenvolver sinusite um ano após o diagnóstico. Acredita-se que a DRLF contribua para a patogênese da SRC por meio de lesões na mucosa causadas por estimulação direta, ação da pepsina e hiper-responsividade autonômica, resultando em edema, retenção de secreções e infecção secundária. Além disso, a DRLF pode provocar sintomas semelhantes aos da rinite alérgica, como espirros, coriza e congestão nasal.

> Pólipos nas pregas vocais

Pesquisas recentes sugeriram uma associação entre o refluxo laríngeo e o desenvolvimento de pólipos nas cordas vocais, embora ainda não esteja claro se a DRLF é um fator de risco independente. O refluxo laríngeo pode prejudicar a regeneração das cordas vocais, aumentando a incidência e a recorrência de pólipos. Além disso, o refluxo pode estimular quimiorreceptores no esôfago, desencadeando reflexos vagais que causam lesões indiretas, como tosse e pigarro. Estudos apontaram que a pepsina, presente nos pólipos, pode promover a agregação de células imunes e aumentar as citocinas locais, enquanto os ácidos biliares do refluxo comprometem a função da barreira epitelial, contribuindo para a formação de pólipos.

> Asma

Entre 40% e 80% dos pacientes com asma também apresentam DRLF, frequentemente detectada por laringoscopia. Embora sinusite e asma possam ocorrer simultaneamente, os sintomas asmáticos provocados pela DRLF muitas vezes passam despercebidos. A redução da força contrátil do esfíncter esofágico inferior (EEI) pode induzir refluxo laríngeo, exacerbando a asma. No entanto, os estudos sobre a relação entre asma grave e DRLF têm mostrado resultados inconsistentes.

> Ácido clorídrico

O ácido clorídrico é um dos principais fatores que contribuem para os sintomas da doença do refluxo laringofaríngeo. Quando os sucos gástricos contendo ácido clorídrico regurgitam para a laringe, eles causam danos diretos ao epitélio da mucosa, que é mais sensível ao ácido do que o esôfago. Pequenas quantidades de ácido podem danificar significativamente a mucosa laríngea. Além disso, o ácido clorídrico pode reduzir a expressão de E-caderina, uma glicoproteína que mantém a integridade da barreira epitelial, aumentando a permeabilidade e fragilidade da mucosa da garganta.

> Pepsina

A pepsina, uma enzima proteolítica ativada pelo ácido gástrico, desempenha um papel crítico na patogênese da DRLF. Em condições normais, a pepsina não está presente na mucosa laríngea. No entanto, quando ocorre refluxo, a pepsina entra na laringe e, dependendo do pH, pode ativar vias de sinalização que danificam a barreira epitelial e induzem inflamação. A pepsina é associada a danos graves na mucosa laríngea, podendo causar inflamação crônica e contribuir para condições como pólipos vocais, hipertrofia das amígdalas, otite média e até tumores laríngeos.

> Ácidos biliares

O refluxo de ácidos biliares, normalmente envolvidos na digestão e regulação da inflamação, também é uma causa significativa de lesão laríngea. Quando protonados pelo ácido clorídrico, os ácidos biliares tornam-se altamente citotóxicos, podendo penetrar e dissolver as membranas celulares. Eles induzem a transformação epitelial-mesenquimal (EMT), aumentam a expressão de fatores como TGF-β1 e MMP-9, e reduzem a expressão de E-caderina, levando à formação de cicatrizes e estenose traqueal. Além disso, os ácidos biliares podem ativar NF-κB, causar danos ao DNA/RNA e promover a expressão de fatores tumorais.

> Tripsina

A tripsina, uma enzima digestiva secretada pelo pâncreas, também contribui para a DRLF. Quando o refluxo ocorre, a tripsina ativa o receptor de ativação de protease-2 (PAR-2), o que pode levar à disfunção do esfíncter esofágico inferior (LES), considerado um fator chave na DRLF. A tripsina também estimula a secreção de IL-8 e TRPV, comprometendo a função da barreira epitelial na laringe e contribuindo para a inflamação e lesão.

A doença do refluxo laringofaríngeo não apresenta sintomas ou sinais específicos, o que pode dificultar o diagnóstico precoce. Nos estágios iniciais, a DRLF pode se manifestar por rouquidão, sensação de globus faríngeo (sensação de algo preso na garganta), excesso de muco, tosse crônica e pigarro persistente. Se não tratada adequadamente, a condição pode progredir, levando ao desenvolvimento de granulomas laríngeos e pólipos nas cordas vocais.

A DRLF tende a ocorrer principalmente durante o dia, especialmente quando o paciente está em posição ereta, e é frequentemente associada a distúrbios do peristaltismo esofágico e exposição prolongada ao ácido gástrico à noite. Embora a DRLF compartilhe algumas características com a doença do refluxo gastroesofágico, suas manifestações clínicas são distintas.

Os métodos diagnósticos atualmente utilizados para a doença incluem histórico médico, exame físico, fibrolaringoscopia, monitoramento de pH por 24 horas, impedância intraluminal multicanal (MII) de 24 horas, manometria esofágica, detecção de marcadores biomoleculares, detecção de pepsina por varredura de nuclídeos, esofagografia, pontuação de escala de refluxo e tratamento empírico.

> Monitoramento de pH 24 horas

O monitoramento de pH de 24 horas da hipofaringe e do esôfago é considerado o padrão ouro para o diagnóstico da DRLF. Esse método envolve a inserção de um cateter com uma sonda de pH através do nariz e orofaringe do paciente, que é fixado para monitorar o refluxo ao longo de um dia. A maior vantagem desse procedimento é a capacidade de registrar o refluxo intermitente e medir objetivamente as mudanças de pH no esôfago durante as atividades diárias, ajudando a distinguir entre refluxo fisiológico e patológico. Embora não haja um consenso universal sobre o valor exato de pH que define o refluxo ácido faríngeo, valores de pH < 4 são considerados altamente sensíveis e específicos para danos esofágicos, enquanto pH 5 pode indicar danos ao epitélio laríngeo.

> Fibrolaringoscopia

A fibrolaringoscopia é o método de exame mais utilizado para avaliar a DRLF, permitindo descartar outras condições como câncer de laringe, rinite alérgica ou sinusite. Durante a fibrolaringoscopia, achados como edema subglótico, edema laríngeo difuso, granulomas e lesões nas cordas vocais podem ser identificados. Para a triagem da DRLF, os índices de sintomas de refluxo (RSI) e de achados de refluxo (RFS) são utilizados, com o RSI avaliando nove sintomas em uma escala de 0 a 5 e o RFS sendo uma pontuação dada com base nas características observadas durante a laringoscopia. Um RSI > 13 e/ou um RFS > 7 são indicadores confiáveis de DRLF, demonstrando alta confiabilidade e valor clínico prático.

> Intervenção de rotina: ajuste comportamental de vida e dieta

As modificações no estilo de vida e nos hábitos alimentares podem melhorar significativamente os sintomas da doença do refluxo laringofaríngeo. Estudos mostraram que pacientes que aderem a recomendações dietéticas e de estilo de vida apresentam uma melhora notável nos sintomas em comparação com aqueles que dependem apenas de medicamentos. As mudanças recomendadas incluem usar roupas largas, permanecer em pé por 30 minutos após comer, evitar comer ou beber 2-3 horas antes de dormir, mascar chiclete para aumentar a produção de saliva, parar de fumar, comer devagar, e evitar certos medicamentos e alimentos ricos em gordura.

> Tratamento medicamentoso

O tratamento medicamentoso para DRLF geralmente envolve inibidores da bomba de prótons (IBPs), que suprimem a secreção de ácido gástrico e são eficazes em muitos casos, especialmente quando há sintomas de DRGE associados. Estudos sugeriram que o uso de IBPs duas vezes ao dia pode ser mais eficaz para alguns pacientes, mas a resposta ao tratamento pode variar dependendo do fenótipo do paciente. Para refluxo não ácido, os IBPs podem não ser tão eficazes, e alternativas como bloqueadores de ácido competitivos com potássio (PCABs), antagonistas do receptor H2, alginato, e baclofeno podem ser considerados. Novas terapias estão sendo exploradas, como inibidores de pepsina, antagonistas de receptores e inibidores de enzimas, para abordar diferentes mecanismos de ação do refluxo.

> Intervenção cirúrgica

A cirurgia é considerada uma opção para pacientes com sintomas extra esofágicos refratários que não respondem ao tratamento medicamentoso. Fundoplicatura, um procedimento que reconstrói a junção gastroesofágica, pode ser eficaz, mas é associada a riscos, como disfagia e distensão abdominal. A cirurgia é recomendada com cautela, apenas para pacientes que não respondem a outras formas de tratamento e apresentam complicações graves, como granulomas que afetam a respiração.

A doença do refluxo laringofaríngeo é amplamente considerada uma manifestação extraesofágica da doença do refluxo gastroesofágico. O primeiro estudo epidemiológico significativo sobre a DRLF, realizado por Koufman em 1991, distinguiu a DRLF da DRGE com base no monitoramento de pH de sonda dupla no esôfago e na faringe. Estudos subsequentes mostraram que a prevalência de DRLF é geralmente maior em pacientes com DRGE. Embora a DRGE seja caracterizada por sintomas como regurgitação e azia, nem todos os pacientes com DRGE apresentam sintomas de DRLF. Dados de monitoramento indicaram que a incidência de DRGE em pacientes com DRLF é de 52,7%, enquanto a incidência de DRLF em pacientes com DRGE é de 46,3%.

Embora DRLF e DRGE compartilhem mecanismos patológicos semelhantes, suas manifestações clínicas e resultados no monitoramento de pH diferem. A DRLF é frequentemente associada ao refluxo hipofaríngeo gasoso diurno e vertical, que é fracamente ácido ou não ácido, enquanto a DRGE está fortemente relacionada ao refluxo ácido no esôfago.