Doença do refluxo gastroesofágico refratário

A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é um diagnóstico comum na prática clínica, com uma prevalência estimada entre 8% e 23% da população geral. Quase um terço dos adultos relatam seus sintomas típicos, como azia, regurgitação e dor torácica esofágica. Apesar de alguns receberem tratamento inicial, como a terapia supressora de ácido, esses podem persistir, resultando na DRGE refratária. Por essa razão, Davis e Gyawali (2024) realizaram uma revisão para avaliar o diagnóstico recomendado para essa condição e discutiram as possíveis estratégias de manejo.

Para pacientes com sintomas persistentes de DRGE apesar da terapia supressora de ácido, a avaliação começa com uma endoscopia alta. Esta visa detectar alterações da mucosa esofágica indicativas de refluxo, como esofagite erosiva (EE) de alto grau, esofagite de Barrett (EB) confirmada por biópsia, ou estenose esofágica péptica. Dados indicaram que a esofagite de grau B de Los Angeles (LA) é suficiente para um diagnóstico objetivo de DRGE. A endoscopia deve ser idealmente realizada após a suspensão da terapia ácida por 2 a 4 semanas.

Se a endoscopia não revelar conclusivamente DRGE, o monitoramento ambulatorial do refluxo sem terapia com IBP é recomendado. Este pode incluir medições de pH e impedância de pH para avaliar a exposição ácida esofágica e correlacionar sintomas com episódios de refluxo. O segundo teste pode distinguir entre refluxo ácido e fracamente ácido, além de avaliar a extensão proximal desse. Alternativamente, o monitoramento ambulatorial de pH sem fio permite até 96 horas de observação, superando a variação diária na carga de refluxo.

A principal métrica do monitoramento de refluxo é o tempo de exposição ao ácido (TEA), que mede a porcentagem de tempo em que o pH esofágico distal está abaixo de 4,0. Um aumento nesse, correlaciona-se com maior gravidade da esofagite e comprimento da metaplasia intestinal.

Para pacientes com TEA dentro do espectro fisiológico, a avaliação da associação entre refluxo e sintomas pode ajudar a diferenciar entre hipersensibilidade ao refluxo (associação positiva) e azia funcional (associação negativa). Mecanismos adicionais de suporte incluem impedância basal noturna média (IMNB) e índice de ondas peristálticas induzidas pela deglutição pós-refluxo.

Quando sintomas refratários persistem, é essencial avaliar a função motora esofágica usando manometria de alta resolução (HRM). Essa pode descartar distúrbios como acalasia e detectar marcadores fisiopatológicos de DRGE, incluindo função de barreira esofagogástrica subótima, morfologia anormal da junção esofagogástrica, e motilidade esofágica comprometida. A prevalência de hipomotilidade esofágica, associada à gravidade da DRGE, está ligada à depuração deficiente do refluxo, especialmente em posição supina.

Figura 1: Imagem adaptada de Davis e Gyawali (2024).

Pacientes com DRGE comprovada que apresentam controle subótimo dos sintomas, mesmo com terapia antissecretora otimizada, requerem investigação adicional. A avaliação inicial inclui uma endoscopia superior para verificar a presença de esofagite erosiva persistente (grau B de Los Angeles ou superior) ou estenose péptica recorrente, que confirmam a DRGE refratária. A esofagite de grau A é inconclusiva e requer mais evidências.

Quando a endoscopia não fornece um diagnóstico claro, o monitoramento de impedância de pH durante a terapia com IBP é crucial. Este exame avalia a carga de refluxo, com um tempo de exposição ao ácido (AET) inferior a 4% sugerindo DRGE refratária. Episódios de refluxo superiores a 80 reforçam o diagnóstico. A alta migração proximal do refluxo e a correlação dos sintomas com menos de 40 episódios podem indicar hipersensibilidade ao refluxo em vez de DRGE refratária.

Se ainda não realizado, a manometria de alta resolução (HRM) pode fornecer evidências adicionais de DRGE, especialmente em pacientes com motilidade esofágica ineficaz (IEM). Testes provocativos, como múltiplas deglutições rápidas, avaliam a reserva de contração e ajudam a aconselhar sobre o risco de disfagia pós-operatória em casos de cirurgia antirrefluxo (ARS). A sonda de imagem do lúmen funcional também pode avaliar a integridade do peristaltismo secundário, embora mais pesquisas sejam necessárias.

Quando a monitorização de impedância de pH confirma a DRGE refratária, o plano de tratamento deve ser reavaliado e otimizado para melhorar o controle do refluxo, dos sintomas e da qualidade de vida, além de prevenir complicações. Se a avaliação esofágica for negativa, devem-se considerar distúrbios gastrointestinais funcionais esofágicos, como hipersensibilidade ao refluxo e azia funcional, além de condições não esofágicas, como ruminação, eructações supragástricas, distúrbios laríngeos e pulmonares, gastroparesia e doenças cardíacas.

As abordagens recomendadas para sintomas de refluxo na apresentação inicial também se aplicam à DRGE refratária e devem ser implementadas antes de considerar a intensificação do tratamento, especialmente para opções irreversíveis.

Figura 2: Gestão da doença do refluxo gastroesofágico refratária (DRGE). Imagem adaptada de Davis e Gyawali (2024).

> Medidas do estilo de vida

Independente da apresentação clínica, modificações no estilo de vida devem ser incorporadas ao tratamento de todos os pacientes com DRGE refratária. O controle de peso é crucial para a saúde geral e pode aliviar os sintomas e reduzir a carga ácida. Embora possa ser feita de forma independente, programas estruturados de emagrecimento têm mostrado maior eficácia na melhoria dos sintomas de refluxo.

A cessação do uso de tabaco e álcool deve ser considerada para benefícios gerais à saúde. O cigarro foi associado à fisiopatologia da DRGE, com metanálises mostrando um risco significativamente maior de DRGE em fumantes. A literatura sobre o papel do álcool é mista; enquanto pode desencadear sintomas em alguns pacientes, a maioria dos estudos não indicou uma associação significativa de causa e efeito.

Não há estudos sistemáticos que recomendem a exclusão completa de grupos alimentares para melhorar os sintomas, mas evitar alimentos e bebidas desencadeantes deve ser individualizado. Separar a última refeição do dia da hora de dormir por várias horas pode reduzir a exposição ao ácido durante o sono, com evidências mostrando diminuição significativa na carga ácida noturna com uma refeição noturna mais cedo. Além disso, dormir com a cabeceira da cama elevada e na posição de decúbito lateral esquerdo pode diminuir a exposição ao ácido, contribuindo para a redução dos sintomas noturnos de DRGE.

> Otimização da terapia anti-secretora

A eficácia dos inibidores da bomba de prótons (IBP) depende do tempo em que o pH intragástrico permanece acima de 4,0 nas 24 horas após a administração. Ao fazer a avaliação, é necessário que confirme primeiramente que o paciente aderiu ao medicamento, já que muitos não seguem a prescrição corretamente, com cerca de metade usando substâncias de forma intermitente. O momento ideal para a administração de IBP é 30 a 60 minutos antes de uma refeição.

A terapia com IBP pode ser otimizada aumentando a frequência da dose para duas vezes ao dia, o que pode melhorar os sintomas, curar a esofagite e reduzir a carga ácida em comparação com a administração uma vez ao dia. Contudo, doses mais frequentes que duas vezes ao dia não demonstraram benefícios adicionais. Se os sintomas não melhorarem ou a esofagite não for curada após 4-8 semanas de dosagem otimizada, pode ser necessário mudar para um IBP mais potente. Estudos indicaram diferentes potências equivalentes de IBPs: o pantoprazol tem menor potência, enquanto esomeprazol, dexlansoprazol e rabeprazol são mais potentes que o omeprazol, e lansoprazol é equivalente ao omeprazol.

> Outros supressores de ácido

Classes alternativas de medicamentos antissecretores podem ser benéficas como terapia adjuvante na DRGE refratária. Os antagonistas do receptor H2 da histamina são às vezes utilizados na hora de dormir, pois a liberação do mensageiro químico pode ser um mecanismo subjacente à secreção ácida noturna. O bloqueio da histamina pode proporcionar alívio a curto prazo dos sintomas noturnos, reduzindo a ruptura ácida. No entanto, a taquifilaxia e a tolerância podem levar à retomada da produção de ácido noturno aos níveis basais dentro de uma semana a um mês, limitando a eficácia da classe. Pacientes que desenvolvem taquifilaxia podem se beneficiar do uso conforme a necessidade, em vez de um regime fixo.

Os bloqueadores ácidos competitivos de potássio (PCABs, na sigla em inglês) são uma classe emergente de supressores de ácido que mostram promessa no tratamento da DRGE refratária. Embora semelhantes aos IBPs por ambos inibirem a ATPase de hidrogênio-potássio gástrica, alcançam a supressão ácida através de uma inibição competitiva reversível do potássio da bomba de prótons, resultando em um controle ácido mais rápido e potente sem necessidade de administração pré-refeição.

> Inibidores de refluxo e agentes protetores da mucosa

Baclofeno, um agonista do receptor de ácido gama-aminobutírico-B (GABA-B), pode reduzir a frequência de relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior, que são o principal mecanismo do refluxo gastroesofágico. Tem se mostrado eficaz na redução do número e duração dos episódios de refluxo, ajudando nos sintomas refratários, inclusive em pacientes com grandes hérnias de hiato. No entanto, seu uso é limitado por efeitos colaterais como sedação, tontura e depressão do sistema nervoso central, além de sua meia-vida curta, que exige doses múltiplas diárias. Tentativas de desenvolver agentes alternativos para o receptor GABA-B não foram bem-sucedidas, e atualmente não há agonistas GABA-B específicos para refluxo disponíveis.

Agentes protetores da mucosa, por outro lado, são adjuvantes úteis no tratamento de azia e regurgitação, mesmo durante a terapia com IBP. Esses formam uma barreira mecânica na interface entre o ácido gástrico pós-prandial e a mucosa esofágica, proporcionando alívio sintomático para pacientes com DRGE refratária, com um perfil de efeitos colaterais favorável. Preparações antiácidas combinadas com alginato e uma formulação bioadesiva à base de ácido hialurônico-sulfato de condroitina mostraram benefícios quando usadas em conjunto com IBPs, em comparação com placebo, em ensaios clínicos randomizados multicêntricos. Embora esses agentes demonstrem alívio dos sintomas persistentes da DRGE, há pouca literatura detalhando seu efeito em métricas objetivas de refluxo através do monitoramento de impedância de pH.