Doença de Crohn: o que há de novo nas diretrizes da ACG?

A doença de Crohn (DC) tem aumentado em incidência e prevalência em todo o mundo. Ao mesmo tempo, o número de opções terapêuticas está aumentando rapidamente. Por isso, a American College of Gastroenterology publicou uma diretriz sobre o manejo da doença em adultos, abordando desde sua natureza crônica e progressiva até as complexidades do diagnóstico e tratamento. O texto detalhou os sintomas comuns, manifestações extraintestinais e o curso natural da DC, enfatizando a importância da avaliação objetiva para guiar a terapia. Além disso, explorou diversas opções de tratamento, incluindo medicamentos, estratégias dietéticas e considerações cirúrgicas, com foco especial nas fístulas perianais e estenoses. Por fim, o documento discutiu a prevenção de recorrências pós-operatórias e as tendências futuras da medicina de precisão na DC.

A diarreia crônica é o sintoma mais comum da doença, entretanto alguns pacientes podem não apresentá-la. A dor abdominal é comum e frequentemente localizada no quadrante inferior direito do abdômen, piorando após as refeições. A fadiga é muito prevalente na DC, sendo atribuída a fatores como a própria inflamação, anemia ou deficiências de vitaminas e minerais. Sinais ou sintomas constitucionais como febre, perda de peso ou, em pacientes mais jovens, atraso no crescimento, também podem estar presentes.

As manifestações extraintestinais clássicas incluem artropatia (axial e periférica), doenças dermatológicas (como pioderma gangrenoso e eritema nodoso), oculares (incluindo uveíte, esclerite e epiesclerite) e hepatobiliares (como colangite esclerosante primátia). Outras complicações incluem doenças tromboembólicas (venosas e arteriais), doenças ósseas metabólicas, osteonecrose, colelitíase e nefrolitíase.

A história natural da DC é caracterizada, na maioria dos casos, por ser uma doença crônica, progressiva e destrutiva. A inflamação intestinal persistente ao longo do tempo pode levar ao desenvolvimento de complicações intestinais, como estenoses, fístulas e abscessos, que por sua vez podem comprometer a função intestinal ou exigir intervenção cirúrgica.

A localização da doença geralmente permanece estável, embora uma pequena minoria de pacientes (entre 6% e 14%) possa experimentar uma mudança na área afetada ao longo do tempo. Na apresentação inicial, a doença ileal, ileocólica ou colônica afeta aproximadamente um terço dos pacientes cada, e até um quarto pode ter envolvimento gastrointestinal superior.

Embora a maioria dos pacientes se apresente inicialmente com um comportamento inflamatório não penetrante e não estenótico (entre 56% e 81%), até metade deles desenvolverá uma complicação intestinal até 20 anos após o diagnóstico. O envolvimento ileal, ileocólico ou do trato gastrointestinal superior, bem como a extensão anatômica e a presença de úlceras profundas, são fatores de risco significativos para a progressão para complicações. Outras características que indicam um alto risco de progressão da doença incluem a idade jovem ao diagnóstico, envolvimento intestinal extenso inicial, doença perianal/retal grave, manifestações extraintestinais ao diagnóstico e um fenótipo de doença penetrante ou estenótica. A identificação precoce desses fatores é crucial para o manejo terapêutico.

Somente uma minoria de pacientes com DC (cerca de 20% a 30%) terá um curso não progressivo ou indolente a longo prazo, o que significa que a maioria precisará de terapias para controlar a inflamação intestinal. É fundamental reconhecer que os sintomas sozinhos não são um indicador confiável da atividade inflamatória e não devem ser o único guia para a terapia, exigindo avaliações objetivas periódicas por endoscopia ou exames de imagem para evitar tratamentos inadequados.

O curso sintomático da DC é, na maioria das vezes, crônico e intermitente, com poucos pacientes apresentando atividade sintomática contínua ou remissão prolongada. Além disso, a dependência e/ou resistência a corticosteroides é observada em até metade dos pacientes na ausência de imunomoduladores ou biológicos.

Por fim, a mortalidade geral em pacientes com DC está ligeiramente aumentada, sendo as causas relacionadas à doença gastrointestinal, câncer gastrointestinal, doenças pulmonares e câncer de pulmão.

O diagnóstico da Doença de Crohn (DC) é um processo complexo que não se baseia em uma única característica ou teste patognomônico, mas sim na integração de múltiplas fontes de informação. O profissional de saúde deve reunir dados do histórico do paciente, exame físico, exames laboratoriais, resultados de endoscopia, achados patológicos e testes radiográficos para chegar a uma conclusão diagnóstica. Essencialmente, é a presença de inflamação intestinal crônica que solidifica o diagnóstico de DC.

Na avaliação dos sintomas, que são cruciais para a apresentação clínica, incluem-se a frequência e consistência das fezes, a presença de dor abdominal, sinais sistêmicos de inflamação (como febre, perda de peso, taquicardia e anemia), e manifestações extraintestinais. Sintomas obstrutivos, aversão alimentar, mudanças na dieta, dor retal ou problemas de defecação também podem ser indicativos, especialmente de DC perianal. Contudo, é fundamental reconhecer que muitos desses sintomas podem se sobrepor aos de outras condições, como diarreia por sais biliares, infecções intestinais e supercrescimento bacteriano no intestino delgado. Devido a essa sobreposição, a confirmação da atividade da doença através de exames de imagem e/ou endoscópicos é recomendada quando há incerteza diagnóstica baseada apenas nos sintomas.

As investigações laboratoriais de rotina iniciais devem focar na avaliação de inflamação, anemia, desidratação e desnutrição. Para pacientes com sintomas sugestivos de DC ativa, testes de fezes são essenciais, incluindo pesquisa de patógenos fecais, Clostridioides difficile, e marcadores de inflamação intestinal como a calprotectina fecal (FC). Outros exames de sangue comuns podem mostrar anemia e elevação da contagem de plaquetas, enquanto a proteína C reativa (PCR) é um marcador útil para detectar e monitorar a inflamação devido à sua curta meia-vida. No entanto, a velocidade de hemossedimentação (VHS) e a própria PCR podem ser normais em até 40% dos pacientes com inflamação leve.

É importante frisar que testes genéticos não são indicados para estabelecer o diagnóstico de DC. Embora existam variantes genéticas associadas à suscetibilidade ou ao fenótipo da doença (como as do gene NOD2), nenhuma variante isolada tem frequência alta o suficiente na população com DC para ser útil no diagnóstico de rotina. De forma similar, marcadores sorológicos de doenças inflamatórias intestinais (DIIs), como anticorpos antiglicanos, embora mais prevalentes na DC, possuem baixa sensibilidade e não são recomendados para o uso rotineiro no diagnóstico.

A ileocolonoscopia com biópsias é um procedimento fundamental na avaliação inicial de pacientes com suspeita de DC. É crucial documentar a distribuição e a gravidade da doença, e biópsias da mucosa envolvida e não envolvida são recomendadas para identificar a extensão histológica da doença, com documentação fotográfica do íleo terminal. Achados endoscópicos sugestivos incluem nodularidade da mucosa, edema, ulcerações, friabilidade e estenoses. Embora a inflamação granulomatosa clássica seja útil, ela é observada em apenas uma minoria dos pacientes e não é um requisito para o diagnóstico.

A ileocolonoscopia também é vital para o rastreamento do câncer colorretal em casos de colite por Crohn, especialmente após 8 anos de doença com envolvimento de mais de 30% do cólon. Para pacientes com queixas gastrointestinais superiores, a endoscopia digestiva alta é recomendada, pois a DC pode afetar o trato gastrointestinal superior em uma proporção significativa de pacientes, mesmo assintomáticos.

A cápsula endoscópica de vídeo (CEV) é um adjunto valioso no diagnóstico de DC de intestino delgado, particularmente quando há alta suspeita, pois cerca de 30% dos pacientes podem ter envolvimento isolado do intestino delgado difícil de diagnosticar com outras técnicas. A CEV demonstrou superioridade diagnóstica em comparação com estudos de bário, enterografia por tomografia computadorizada (ETC) e ileocolonoscopia. Contudo, antes de sua realização, pacientes com sintomas obstrutivos devem ser submetidos a exames de imagem do intestino delgado e/ou avaliação de permeabilidade com cápsula de patência para reduzir o risco de retenção da cápsula.

Os estudos de imagem do intestino delgado são parte integrante da investigação diagnóstica inicial. A enterografia por ressonância magnética (ERM) e a enterografia por tomografia computadorizada (ETC) são ambas sensíveis para detectar a doença do intestino delgado na DC. A primeira é preferencialmente utilizada em pacientes jovens (com menos de 35 anos) e naqueles que provavelmente precisarão de exames seriados, devido à ausência de exposição à radiação. A ultrassonografia intestinal (IUS) é um método não invasivo e sem radiação que permite avaliar a parede do intestino, o mesentério e estruturas adjacentes, sendo um adjuvante tanto para o diagnóstico quanto para o monitoramento da resposta ao tratamento. Para caracterizar ainda mais a DC perianal e os abscessos perirretais, a ressonância magnética da pelve e/ou a ultrassonografia endoscópica (USE) podem ser utilizadas, ambas com alta precisão na detecção dessas complicações.

O manejo da DC é uma abordagem individualizada, fundamentada em princípios gerais que visam alcançar e manter a remissão clínica e endoscópica com o mínimo de efeitos adversos, buscando uma melhora geral na qualidade de vida do paciente. Dada a natureza crônica, progressiva e destrutiva da DC na maioria dos casos, o tratamento é considerado um continuum sequencial que primeiro induz a remissão e, em seguida, a mantém.

É crucial entender que os sintomas sozinhos não são um indicador confiável da inflamação ativa e, portanto, não devem ser a única base para guiar a terapia. Avaliações objetivas periódicas por meio de endoscopia, IUS ou exames de imagem transversais (ERM ou ETC) são recomendadas para confirmar a atividade da doença e a resposta ao tratamento, evitando o manejo inadequado ou excessivo. Biomarcadores de atividade da doença também são úteis para detectar e monitorar a inflamação, embora possam ser normais em alguns pacientes com inflamação leve. A cura da mucosa, determinada por endoscopia, é um objetivo terapêutico primordial, pois está associada a melhores resultados a longo prazo, incluindo menores taxas de cirurgia e hospitalização.

A escolha da abordagem terapêutica é influenciada pela localização, gravidade da doença, presença de complicações (como fístulas ou estenoses) e fatores que afetam o prognóstico futuro. Os indicadores de risco para progressão da doença incluem idade jovem ao diagnóstico, envolvimento extenso inicial do intestino (especialmente ileal ou ileocólico), doença perianal/retal grave, úlceras profundas e um fenótipo de doença penetrante ou estenótica.

Para a DC leve a moderada, o uso de mesalamina oral não é recomendado nem para indução nem para manutenção da remissão, pois sua eficácia não foi consistentemente comprovada. A budesonida de liberação ileal controlada (9 mg/dia) pode ser eficaz para a indução da remissão sintomática em pacientes com DC ileocecal leve a moderada, devido à sua alta atividade tópica e baixa biodisponibilidade sistêmica, minimizando efeitos colaterais. No entanto, a budesonida não deve ser usada para manutenção da remissão a longo prazo. Estratégias baseadas em dieta, como a dieta de exclusão para DC (CDED) ou a dieta mediterrânea, podem ser consideradas para pacientes com doença leve e baixo risco de progressão, mas o monitoramento regular é essencial para identificar qualquer piora da doença. Antibióticos não são um tratamento primário eficaz para a DC inflamatória luminal.

No caso de DC moderada a grave, os corticosteroides orais (como prednisona 40-60 mg/dia) são eficazes para a indução de remissão em curto prazo, aliviando sinais e sintomas de exacerbação. No entanto, seu uso deve ser limitado, geralmente não excedendo 3 meses contínuos.

Para o manejo a longo prazo, os imunomoduladores como a azatioprina (1.5–2.5 mg/kg/dia) e a 6-mercaptopurina (0.75–1.5 mg/kg/dia) podem ser usados para manutenção da remissão após a indução com corticosteroides, embora não sejam eficazes para a indução da remissão devido ao seu lento início de ação (8-12 semanas). O teste da tiopurina metiltransferase (TPMT) é recomendado antes do início desses medicamentos para identificar pacientes com maior risco de mielossupressão. O metotrexato (até 25 mg uma vez por semana, intramuscular ou subcutâneo) também é eficaz para a manutenção da remissão. Estes imunomoduladores também podem ser usados como terapia adjuvante para reduzir a imunogenicidade associada à terapia anti-TNF.

Os agentes anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol) são recomendados para indução e manutenção da remissão em DC moderada a grave. Eles são particularmente eficazes em pacientes com evidência objetiva de doença ativa e resposta inadequada a corticosteroides, tiopurinas e/ou metotrexato, especialmente aqueles com múltiplos fatores de risco para progressão da doença. A terapia combinada de infliximabe com imunomoduladores é recomendada para pacientes virgens de tratamento, sendo superior à monoterapia em alguns casos.

Biossimilares de infliximabe, adalimumabe e ustequinumabe são tratamentos eficazes para DC moderada a grave e podem ser usados para indução e manutenção da terapia, com dados que apoiam sua segurança e eficácia na transição de pacientes com doença estável.

Novas classes de medicamentos expandiram as opções terapêuticas. Os agentes que visam o tráfego de leucócitos, como o vedolizumabe, que inibe seletivamente a interação da integrina α4β7 com a molécula de adesão celular-1 da adesina da mucosa, é eficaz para indução e manutenção da remissão em DC moderada a grave. Sua natureza seletiva para o intestino confere um perfil de segurança favorável. Uma formulação subcutânea de vedolizumabe também está disponível para manutenção.

Os agentes que visam a IL-12/23 (ustequinumabe) e IL-23 (risanquizumabe, miriquizumabe e guselcumabe) também são recomendados para indução e manutenção da remissão em pacientes com DC moderada a grave, incluindo aqueles que falharam a terapias convencionais ou anti-TNF. Risanquizumabe mostrou superioridade ao ustequinumabe em termos de remissão endoscópica em pacientes previamente expostos à terapia anti-TNF.

Os inibidores da JAK, como o upadacitinibe, são eficazes para indução e manutenção da remissão em pacientes com DC moderada a grave que já foram expostos a agentes anti-TNF.

Para a doença perianal fistulizante, o manejo exige coordenação entre equipes médica e cirúrgica. Abscessos perianais devem ser drenados antes de iniciar a terapia avançada para aumentar a eficácia do tratamento. O infliximabe é recomendado para a indução da remissão de fístulas perianais. Embora menos estudados, adalimumabe, vedolizumabe, ustequinumabe e upadacitinibe também são sugeridos para indução. Antibióticos podem ser considerados como terapia primária. Fístulas internas são mais difíceis de tratar, e o infliximabe é frequentemente recomendado como abordagem terapêutica inicial.

No caso de DC estenosante, se houver evidência de inflamação ativa, os pacientes podem responder a terapias avançadas. No entanto, se a estenose for predominantemente fibroestótica, a dilatação endoscópica ou a cirurgia podem ser mais benéficas.

Após uma ressecção cirúrgica do intestino delgado, o monitoramento endoscópico pós-operatório (6-12 meses após a cirurgia) é recomendado para detectar a recorrência da doença. A calprotectina fecal também é um biomarcador útil para monitorar a recorrência pós-operatória. Para pacientes com alto risco de recorrência, a terapia anti-TNF é fortemente recomendada para prevenção, e o vedolizumabe também é sugerido. Antibióticos como o metronidazol podem ser considerados para pacientes de baixo risco, mas a intolerância é comum.

A cirurgia é necessária para complicações como hemorragia intratável, perfuração, obstrução persistente ou recorrente, abscessos, displasia ou câncer, ou doença refratária ao tratamento médico. A ressecção de um segmento intestinal é a cirurgia mais comum, frequentemente devido a obstrução por estenose fibroestótica. Em alguns casos de DC ileocecal limitada e não estenosante, a ressecção ileocecal laparoscópica pode ser considerada como uma abordagem de primeira linha, oferecendo resultados a longo prazo comparáveis ou até superiores à terapia anti-TNF em termos de desfechos compostos. Abscessos intra-abdominais com mais de 2 cm devem ser tratados com antibióticos e drenagem (radiológica ou cirúrgica) antes da imunossupressão. A maioria dos pacientes se beneficia de uma ressecção cirúrgica tardia após a drenagem do abscesso.

O manejo pós-operatório da DC é um componente crucial da estratégia terapêutica contínua, visando principalmente a prevenção da recorrência da doença e a manutenção da remissão. Compreender os fatores de risco para essa recorrência é fundamental para guiar as decisões de tratamento.

Diversos fatores de risco para a recorrência pós-operatória foram identificados. Os três que conferem o maior risco são: tabagismo ativo após a cirurgia, a presença de doença penetrante (como fístulas, abscessos e perfuração intestinal) e um histórico de duas ou mais cirurgias prévias. Adicionalmente, pacientes que necessitam de cirurgia apesar do tratamento com imunomoduladores ou agentes biológicos provavelmente apresentam um fenótipo de DC particularmente agressivo e também possuem um alto risco de recorrência pós-operatória. Em contraste, fatores associados a um baixo risco incluem idade mais avançada (acima de 50 anos), uma primeira cirurgia para um segmento curto de doença fibroestenótica (<10-20 cm), longa duração da doença (>10 anos) e nunca ter fumado.

O monitoramento após a cirurgia é essencial. Uma ileocolonoscopia pós-operatória é recomendada entre 6 e 12 meses após o procedimento para a detecção precoce da recorrência da doença. O sistema de pontuação de Rutgeerts, embora não validado formalmente, é o mais utilizado para avaliar a recorrência endoscópica e pode prever riscos clínicos e cirúrgicos futuros. A calprotectina fecal (FC) também desempenha um papel importante no manejo pós-operatório, servindo como um biomarcador não invasivo para detectar inflamação e prever a recorrência da doença. Seus níveis acima de 100-150 µg/g estão associados a um risco aumentado de recorrência endoscópica.

A prevenção de recorrência pós-operatória é uma prioridade. Para pacientes com baixo risco de recorrência, a observação contínua com monitoramento rotineiro é uma opção, com uma colonoscopia de acompanhamento aos 6 meses para avaliar qualquer recorrência. Antibióticos da classe dos imidazóis, como o metronidazol (1 a 2 g/dia), podem ser considerados para pacientes de baixo risco após ressecção do intestino delgado para prevenir a recorrência. Embora o fármaco possa reduzir a incidência de recorrência endoscópica grave em 3 meses e clínica em 1 ano, a intolerância é comum em quase 50% dos pacientes, tornando essa estratégia insustentável para muitos a longo prazo. A combinação de metronidazol com azatioprina também demonstrou reduzir a recorrência endoscópica em 1 ano.

Para pacientes com alto risco de recorrência, a terapia anti-TNF é fortemente recomendada para a prevenção pós-operatória. Estudos extensos demonstraram que esses agentes, como o infliximabe, foram eficazes na prevenção da recorrência, com um potencial para alterar o curso natural da DC após a cirurgia. O vedolizumabe também foi sugerido para a prevenção da recorrência pós-operatória, com um estudo mostrando que sua administração precoce após ressecção ileocólica reduziu significativamente a recorrência endoscópica grave. Embora menos estudadas para essa indicação, outras terapias avançadas também podem ser consideradas. A terapia combinada, como infliximabe com azatioprina, pode resultar em maiores taxas de resposta e remissão, mas os ensaios pós-operatórios geralmente avaliaram a monoterapia. No entanto, a terapia anti-TNF em monoterapia é considerada uma abordagem aceitável, especialmente com monitoramento terapêutico de drogas adequado.

O manejo da DC representa um desafio contínuo, dada a sua natureza crônica e progressiva, exigindo uma abordagem terapêutica individualizada e multidisciplinar. As diretrizes do American College of Gastroenterology ressaltaram a importância de integrar dados clínicos, laboratoriais, endoscópicos e radiológicos para um diagnóstico preciso, com a ileocolonoscopia e biópsias desempenhando um papel fundamental. O tratamento evoluiu para incluir uma gama de opções medicamentosas, estratégias dietéticas e intervenções cirúrgicas, com o objetivo de alcançar a remissão clínica e endoscópica e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. A prevenção da recorrência pós-operatória e o desenvolvimento de biomarcadores preditivos são áreas cruciais para pesquisa futura, visando otimizar o tratamento da DC através de abordagens de medicina de precisão.