El mieloma múltiple (MM) se mantiene como la segunda neoplasia hematológica más frecuente. La llegada de la terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) ha redefinido el paradigma de tratamiento para pacientes con enfermedad en recaída o refractaria.
Sin embargo, la variabilidad en los resultados clínicos subraya la existencia de factores moduladores aún poco comprendidos. En este contexto, la microbiota intestinal emerge como un regulador de la homeostasis y la potencia de la inmunidad sistémica de las células T. Su capacidad para influir en el desarrollo, la diferenciación y la eficacia de estas células sugiere que este ecosistema microbiano podría ser un factor determinante en el éxito de las inmunoterapias celulares.
El propósito de este artículo de revisión es analizar la evidencia que explora la intrincada relación entre la microbiota intestinal, sus metabolitos y los resultados clínicos en pacientes con mieloma múltiple tratados con la terapia CAR-T ARI0002h, dirigida contra el antígeno de maduración de células B (BCMA).
La caracterización de la composición de la microbiota intestinal en pacientes con mieloma múltiple (MM) antes del inicio de la terapia CAR-T representa un paso estratégico fundamental. Comprender las diferencias basales entre estos pacientes y los individuos sanos nos permite identificar desequilibrios específicos —disbiosis— que podrían predisponer a una respuesta inmunitaria subóptima.
Los hallazgos clave sobre las diferencias en la microbiota entre pacientes con MM y donantes sanos (HD) revelan un perfil distintivo de disbiosis:
• Menor diversidad: La diversidad microbiana, o α-diversidad, fue significativamente menor en la cohorte de pacientes con MM en comparación con los HD. Una menor diversidad se asocia frecuentemente con un ecosistema intestinal menos resiliente y se ha vinculado a resultados clínicos adversos en otros contextos oncológicos.
• Mayor dominancia: Los pacientes con MM mostraron una tasa de dominancia comunitaria (la abundancia de un solo taxón superando el 30 %) del 53,57 %, en contraste con el 23 % en los HD. Las familias Streptococcaceae y Lachnospiraceae fueron las más frecuentemente dominantes, un fenómeno que indica una pérdida de equilibrio en la comunidad microbiana.
• Diferencias taxonómicas: El análisis identificó 11 familias bacterianas cuyas abundancias relativas diferían significativamente entre los dos grupos, como Akkermansiaceae y Christensenellaceae, confirmando que la disbiosis en el MM no es solo una cuestión de diversidad, sino también de composición específica.
Un aspecto importante fue la evaluación de la estabilidad del microbioma y el metaboloma en el período previo a la infusión de las células CAR-T. No se encontraron diferencias significativas entre las muestras recolectadas en el momento de la aféresis y las del día de la linfodepleción, a pesar de una mediana de 43 días entre ambas tomas. Esto sugiere un perfil microbiano y metabólico relativamente estable antes del tratamiento. Notablemente, el uso de antibióticos en las cuatro semanas previas tampoco demostró un impacto significativo en la composición de la microbiota en esta cohorte, aunque este hallazgo merece una investigación más profunda en estudios más amplios.
La eficacia de la terapia CAR-T no solo depende de la cantidad de células infundidas, sino, de manera crítica, de su calidad intrínseca. Un fenotipo de memoria, particularmente de células T de memoria central, se asocia con una mayor capacidad de persistencia a largo plazo y una actividad antitumoral sostenida. La microbiota intestinal del paciente, a través de sus metabolitos, puede modular directamente estas características celulares incluso antes de que las células sean infundidas.
El análisis reveló una correlación directa y sorprendente entre los perfiles microbianos y metabólicos preinfusión y el fenotipo de las células T en el producto final. Específicamente, el metabolito succinato, medido en las muestras fecales de los pacientes antes del tratamiento, se asoció positivamente con un mayor porcentaje de células T de memoria central CD4+ y, consecuentemente, con un menor porcentaje de células de memoria efectora CD4+ en el producto de infusión.
• In vitro: La suplementación con succinato durante el proceso de expansión de las células CAR-T en el laboratorio provocó un aumento significativo en la proporción de células de memoria central CD4+ y mejoró su capacidad respiratoria de reserva. Este último es un indicador clave de la aptitud metabólica y la capacidad de persistencia de las células T, todo ello sin comprometer su capacidad citotóxica inmediata contra las células tumorales.
• In vivo: En un modelo murino de mieloma múltiple se implementó una intervención prebiótica con una dieta suplementada con fructooligosacáridos (FOS), diseñada para modular la microbiota intestinal y potenciar la producción endógena de succinato. Los ratones bajo esta dieta mostraron una persistencia significativamente mejorada de las células CAR-T y una tendencia hacia un mejor control del crecimiento tumoral tras recibir la terapia.
De manera consistente, los niveles de succinato en las heces de los pacientes antes de la infusión también se correlacionaron con una mayor persistencia de las células CAR-T in vivo, medida al día 100 post-infusión. En conjunto, estos datos construyen un caso sólido para el succinato como un metabolito clave derivado de la microbiota que puede "preacondicionar" las células T de un paciente para que se conviertan en un producto CAR-T más potente y duradero.
La identificación de biomarcadores predictivos es un objetivo central de la medicina de precisión, ya que permite estratificar a los pacientes según su probabilidad de éxito terapéutico y toxicidad.
La asociación entre la microbiota preinfusión y la obtención de una respuesta completa (CR) al día 100 fue uno de los hallazgos más relevantes:
• Una mayor α-diversidad en la microbiota intestinal antes de la infusión se asoció de manera significativa con la probabilidad de alcanzar una CR, reforzando la idea de que un ecosistema microbiano sano y diverso es un factor favorable para la inmunoterapia.
• Se identificaron firmas bacterianas específicas vinculadas a una respuesta favorable. La mayor abundancia de las familias Acidaminococcaceae y Barnesiellaceae se asoció positivamente con la obtención de una CR.
• Por el contrario, la abundancia de otras familias bacterianas, como Monoglobaceae y Erysipelatoclostridiaceae, se correlacionó con la ausencia de respuesta completa (notCR).
Niveles fecales más elevados de los aminoácidos metionina, fenilalanina y tirosina antes de la terapia se asociaron de forma consistente con una no-respuesta (notCR) en los días 100 y 180. Este hallazgo sugiere que el metabolismo de los aminoácidos, fuertemente influenciado por la microbiota, podría jugar un papel en la resistencia a la terapia.
La presencia del Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS), una de las toxicidades más comunes de la terapia CAR-T, se correlacionó con una mayor abundancia de la familia Erysipelatoclostridiaceae. Por el contrario, una mayor abundancia de taxones pertenecientes a la clase Bacilli y al orden Lactobacillales se asoció con la ausencia de CRS, sugiriendo un posible papel protector.
El modelado multiómico, que combina datos de metataxonómica (microbiota), metabolómica y variables clínicas, ofrece una visión holística que puede mejorar la estratificación de los pacientes y la predicción de la respuesta terapéutica.
El estudio demostró de manera contundente la superioridad de este enfoque integrado. Al combinar datos de las tres fuentes, el modelo para predecir la respuesta completa (CR) a los días 100 y 180 alcanzó una precisión sobresaliente, con un área bajo la curva (AUC) de 0,98. Este rendimiento superó significativamente a los modelos basados en un solo tipo de datos, que, aunque informativos, no lograban capturar la totalidad del panorama biológico.
El modelo integrado seleccionó un conjunto de variables clave de alto impacto para predecir la respuesta al día 100, entre las que se encontraban: familias bacterianas de las heces (Monoglobaceae y Acidaminococcaceae), metabolitos séricos (ácido acético), varios aminoácidos en heces, la presencia de CRS y parámetros del producto celular (ratio CD4/CD8).
La abundancia de las familias Acidaminococcaceae y Akkermansiaceae se asoció con esta mejora tardía pero central en la respuesta. Esta capacidad de identificar con confianza a los pacientes que "recuperarán terreno" tiene implicaciones clínicas inmensas, permitiendo un manejo más paciente y evitando intervenciones innecesarias en aquellos con una trayectoria favorable.
Esta capacidad predictiva, que va más allá de un simple sí/no en un punto temporal, abre la puerta a un manejo clínico más dinámico. Sin embargo, la predicción de la respuesta temprana es solo una parte de la ecuación; el objetivo final es lograr un control duradero de la enfermedad.
La verdadera medida del impacto duradero de una terapia reside en su capacidad para mejorar la supervivencia. Por ello, es indispensable analizar si los predictores a corto plazo también dictan los resultados a largo plazo, como la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS), o si entran en juego otros factores.
Estos resultados señalan a taxones específicos como Enterococcaceae como potenciales indicadores de mal pronóstico a largo plazo.
Aunque la α-diversidad preinfusión se asoció con la obtención de una respuesta completa inicial, no mostró una correlación significativa con la PFS o la OS en este estudio. Esto sugiere un modelo de dos fases: mientras que una microbiota diversa y resiliente podría ser necesaria para iniciar una respuesta inmune antitumoral robusta, la persistencia de taxones específicos con perfiles funcionales particulares parece ser el factor determinante para el control de la enfermedad a largo plazo y la supervivencia del paciente.
Estos descubrimientos refuerzan la idea de que el microbioma es un componente dinámico y multifacético que influye en la trayectoria completa de la terapia, desde la calidad del producto celular hasta la supervivencia del paciente.