Disfunción circulatoria coronaria en la insulinorresistencia

La alteración en la reactividad endotelial coronaria es una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y, a la vez, un elemento clave en la génesis de la aterosclerosis. La mortalidad cardiovascular asociada al deterioro en la tolerancia a la glucosa (DTG) es el doble de la observada en las personas con tolerancia a la glucosa normal, se incrementa 2 o 3 veces en la diabetes mellitus (DBT) tipo 2 y todavía es más alta si la DBT se asocia con hipertensión arterial (HTA).

Según los autores, las alteraciones en la circulación coronaria son paralelas a la severidad de la insulinorresistencia (IR) y a la intolerancia a los carbohidratos en la progresión a la DBT tipo 2. Para confirmar esta hipótesis, investigaron el flujo sanguíneo miocárdico (FSM) mediante la utilización de tomografía por emisión de positrones y evaluaron la función circulatoria coronaria en mexicano-estadounidenses no fumadores, tanto en personas insulinosensibles (IS) como insulinorresistentes (IR), con DTG o DBT tipo 2 con HTA asociada o sin ella.

Material y métodos

Se incluyeron 174 pacientes mexicano-estadounidenses. A los participantes sin antecedentes de DBT se les realizó una curva de tolerancia oral a la glucosa con medición de glucemia e insulina. La tolerancia a la glucosa se clasificó de acuerdo con la American Diabetes Association: se consideró DTG si la glucemia en ayunas varió entre 6.11 y 7 mmol/l y la glucemia a las 2 horas entre 7.7 y 11.10 mmol/l; se realizó el diagnóstico de DBT si la glucemia en ayunas fue > 7 mmol/l o a las 2 horas > 11.10 mmol/l. A los individuos no diabéticos se les midió la sensibilidad periférica a la insulina mediante el clampeo euglucémico-hiperinsulinémico modificado. Se consideró individuos IS si la velocidad de infusión de glucosa fue > 7.5 mg/kg/min, e IR si fue < 4 mg/kg/min.
De los 174 individuos, 14 se rehusaron a participar en el estudio y 40 fueron excluidos. Los 120 restantes se asignaron a 5 grupos: (1) grupo IS (n = 19), sin factores de riesgo coronario y sensibilidad a la insulina normal; (2) grupo IR (n = 47), sin factores de riesgo coronario y tolerancia normal a los carbohidratos; (3) grupo DTG (n = 25); (4) grupo DBT sin HTA (n = 21); y (5) grupo DBT con HTA (grupo HTN, n = 8).

El valor de corte de presión arterial se estableció en 135/80 mm Hg.
Las comparaciones de los grupos se realizaron mediante la utilización del índice de resistencia a la insulina homeostasis model assessment (HOMA).

Para determinar el FSM mediante tomografía por emisión de positrones se utilizó como trazador amoníaco marcado en el nitrógeno 13. Se midió el FSM inicial durante la prueba presora del frío (PPF) y durante la vasodilatación farmacológica con adenosina o dipiridamol. En 6 PPF y en 11 pruebas de hiperemia, las alteraciones en las imágenes debido a movilidad del paciente, los efectos adversos a la adenosina o al dipiridamol y la mala calidad de las imágenes imposibilitaron la realización del estudio o su análisis en reposo.

Resultados

Participaron más pacientes con DBT que IS, IR y con DTG. Los individuos con IR, DTG y DBT mostraron mayor índice de masa corporal (IMC) que los IS. La frecuencia de eliminación de glucosa determinada mediante el clampeo euglucémico fue, en promedio, 73% y 63% más baja en la IR y DTG, respectivamente, que en el grupo IS, y no se midió en los individuos con DBT. El nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) fue menor en los individuos con DTG y DBT que en los IS e IR. Por último, el nivel de triglicéridos (TG) plasmáticos fue mayor en los grupos de IR, DTG y DBT que en el grupo IS.

La PPF y la infusión de dipiridamol o adenosina aumentaron en forma significativa la presión arterial en todos los grupos con excepción de los pacientes con DBT, en quienes descendió durante la vasodilatación farmacológica.

El análisis visual y cuantitativo de la perfusión miocárdica mostró distribución homogénea del FSM. En los participantes de este estudio, la falta de defectos de flujo avaló la ausencia de estenosis coronaria significativa. En reposo, el FSM fue mayor en el grupo HTN que en el resto, y se observó una tendencia hacia un mayor valor en el grupo IR que en el IS. El análisis multivariado identificó al doble producto de presión arterial sistólica y frecuencia cardíaca como el único determinante independiente de FSM en reposo. La normalización del FSM por el trabajo miocárdico suprimió las diferencias en la estimación de flujo del grupo HTN comparado con el resto y entre los grupos IR e IS.

La vasodilatación farmacológica aumentó el FSM en todos los grupos, aunque el incremento tendió a ser menor en los dos grupos con DBT. La reserva miocárdica de flujo medida como la relación del FSM entre hiperemia y reposo se observó significativamente reducida en los pacientes con DBT comparados con el grupo IS. El FSM ajustado por edad fue mayor en el grupo IS y declinó progresivamente desde los grupos IR normoglucémicos a los hiperglucémicos. Durante la hiperemia en los pacientes con DBT y normotensos, el FSM fue significativamente menor que en el grupo DTG pero mayor que en los pacientes con DBT e HTA. De este modo, la tendencia a una declinación progresiva del FSM durante la hiperemia desde el grupo IS al hipertensivo alcanzó significación estadística. En el análisis multivariado sólo la glucemia en ayunas y el HDLc fueron predictores independientes del FSM durante la hiperemia.

La PPF aumentó el FSM en el grupo IS; por el contrario, las respuestas individuales de flujo en los otros grupos variaron entre el aumento, la persistencia y la disminución.

En el análisis multivariado, el FSM dependió del IMC y se observaron diferencias significativas entre los grupos relacionadas con el sexo y la edad.

Discusión

Los mexicano-estadounidenses muestran una prevalencia elevada de IR, síndrome metabólico y DBT. Los principales hallazgos de este estudio señalaron: (1) la presencia de circulación coronaria funcional anormal en todo el espectro de la IR, y (2) la progresión de esta alteración funcional con la intolerancia a los carbohidratos. En presencia de IR que lleva a DBT, esta alteración principalmente involucra una respuesta de flujo a la PPF. En presencia de DBT tipo 2 también se observó reducción de la capacidad vasodilatadora total (CVT) que tendió a agravarse con la HTA. Al ajustar por edad, sexo, IMC y FSM en reposo, el FSM durante la hiperemia y en respuesta a la PPF difirió entre los grupos de IR, con una tendencia estadísticamente progresiva a la declinación. Estos datos sugieren que la lesión vascular se encuentra presente aun cuando la IR sea la única alteración, e incluso en ausencia de factores de riesgo coronarios tradicionales, y se agrava al aparecer la intolerancia a los carbohidratos.

En la circulación coronaria normal, el aumento del trabajo miocárdico producido por la PPF se asocia con un incremento proporcional del flujo coronario. Sin embargo, en los individuos con IR, a pesar del incremento comparable en el doble producto, el FSM no se incrementó o aun disminuyó. Se ha informado que la DBT se asocia con deterioro de la función tanto en los vasos de conducción como de resistencia. En este estudio, la alteración en la función vasomotora no sólo se limitó a la DBT sino que también se observó en individuos con IR normoglucémica. El presente estudio demuestra un deterioro progresivo de la función circulatoria coronaria con la intolerancia gradual a los carbohidratos. En las etapas iniciales de la resistencia normoglucémica, el deterioro afecta a la función vasomotora dependiente de endotelio que tiende a agravar progresivamente con los estadios más severos de IR y, por último, reduce la CVT, incluida la función circulatoria coronaria dependiente del endotelio y de las células musculares lisas en los estadios hiperglucémicos de la DBT. La mayor pérdida en el flujo dependiente de endotelio apareció con la IR sola, tendió a agravarse con el DTG y la DBT, y se extendió a una mayor disminución en presencia de HTA.
El mecanismo subyacente más interesante para explicar el deterioro progresivo en la circulación coronaria desde los estadios normoglucémicos a los hiperglucémicos de la IR sería una disminución de la disponibilidad de óxido nítrico, ya sea como descenso de la producción, el aumento de la inactivación o ambos. El análisis multivariado en este estudio indicó que el HDLc y los TG son predictores independientes de la respuesta al flujo durante la PPF.

Además, el HDLc bajo y el aumento de los TG aparecen precozmente en la IR.

La respuesta de FSM a la adenosina y al dipiridamol refleja la CVT. En todo el espectro de la IR, esta CVT disminuyó en presencia de DBT, y se mantuvo luego de ajustar por la edad de los pacientes. La disminución de la CVT en la DBT tipo 2 puede reflejar una alteración funcional del endotelio, de las células musculares lisas o de ambos.

Conclusiones

La respuesta vasomotora coronaria a la PPF, que se relaciona estrechamente con el endotelio, fue anormal en la IR en ausencia de los factores de riesgo coronarios tradicionales, empeoró en presencia de intolerancia a los carbohidratos y tendió a deteriorarse aún más con la DBT y la HTA. El HDLc y los TG son predictores de esta respuesta. La CVT permanece normal hasta el inicio de la DBT. La glucemia en ayunas y el HDLc determinan esta respuesta. Según los autores, se necesitan estudios longitudinales para comprender la secuencia natural de eventos que llevan a una función circulatoria coronaria anormal en individuos en riesgo de padecer DBT tipo 2. No obstante, estos resultados manifiestan la lesión vascular progresiva que se produce en la IR y en la intolerancia a los carbohidratos, y destacan la necesidad de prevenir la aparición de DBT y de síndrome metabólico.

SIIC