Diabetes tipo 2 de início na juventude

A incidência de diabetes tipo 2 com início na juventude aumentou paralelamente ao aumento no número de crianças obesas nos Estados Unidos.^1,2

No período de 2002 a 2012, a incidência de diabetes tipo 2 aumentou 4,8% a cada ano.³

Os processos de doença associados ao diabetes, incluindo o desenvolvimento de resistência à insulina e comprometimento da função das células beta, progridem mais rapidamente no diabetes tipo 2 com início na juventude do que no com início na idade adulta. Esses fatores resultam em controles glicêmicos mais fracos e um risco aumentado de complicações relacionadas ao diabetes.^1,4-7

O estudo de registro SEARCH para diabetes em jovens e um estudo de registro na província canadense de Manitoba mostraram um aumento na prevalência de doença renal diabética, hipertensão, Retinopatia diabética e doença dos nervos periféricos entre jovens com diabetes tipo 2 do que entre aqueles com tipo 1.^4,8

Ambos os estudos foram transversais; o estudo SEARCH relatou diagnósticos post hoc e o estudo canadense identificou os resultados em um banco de dados administrativo. Além disso, a carga de complicações aos 21 anos na coorte do estudo SEARCH foi estimada por meio de modelagem. Depois de calcular uma taxa de mortalidade padronizada, os dados do Australian National Death Index e do Australian National Diabetes Services Scheme mostraram uma relação inversa entre a idade de início do diabetes tipo 2 e um risco de longo prazo da doença renal em estágio final. ^1,9

A falta de dados longitudinais prospectivos desafiou o desenvolvimento de diretrizes baseadas em evidências para a prevenção e tratamento de complicações em diabetes tipo 2 com início na juventude. Os autores levantam a hipótese de que o acompanhamento longitudinal dos participantes no ensaio clínico de Opções de Tratamento para Diabetes Tipo 2 em Adolescentes e Jovens (TODAY) mostraria um rápido acúmulo de complicações relacionadas ao diabetes. Eles apresentaram a incidência geral e o agrupamento de complicações. As discussões subsequentes fornecerão uma exploração mais aprofundada dos fatores de risco, tratamentos e associações para cada complicação.

> Desenho do ensaio clínico

Em resumo, 699 participantes foram inscritos em 15 centros nos Estados Unidos de 2004 a 2009. Os participantes tinham entre 10 e 17 anos de idade e foram diagnosticados com diabetes tipo 2 diabetes (definido de acordo com os critérios da American Diabetes Association 2002)¹⁰ em menos de 2 anos, um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior ao percentil 85, a nível de peptídeo C em jejum de mais de 0,6 ng por mililitro e um teste de anticorpo pancreático negativo.

Os participantes elegíveis foram randomizados para receber monoterapia com metformina, metformina mais rosiglitazona ou metformina mais intervenção no estilo de vida. Os participantes foram acompanhados por uma média de 3,9 anos (variação de 2 a 6,5).

Um total de 319 participantes (45,6%) tiveram controle glicêmico pobre (desfecho primário): 51,7% dos participantes que receberam metformina sozinha, 38,6% daqueles que receberam metformina mais rosiglitazona e 46,6% daqueles que receberam metformina mais uma intervenção no estilo de vida.¹⁰

Em 2011, os pesquisadores inscreveram 572 participantes (81,8%) do estudo TODAY no acompanhamento do estudo TODAY2, que foi realizado em duas fases. Na primeira fase (março de 2011 a fevereiro de 2014), os participantes receberam todos os cuidados para diabetes no estudo e foram tratados com metformina com ou sem insulina para manter o controle glicêmico; os dados sobre eventos adversos foram coletados da mesma forma que no estudo TODAY.

De março de 2014 a janeiro de 2020, um total de 518 participantes foram transferidos para a segunda fase de observação do estudo; houve visitas anuais do estudo, mas o monitoramento médico foi realizado pelos profissionais de saúde dos participantes.

Como o estudo não ofereceu tratamento ou intervenção nesta fase, apenas os eventos adversos relacionados aos procedimentos do estudo foram avaliados. As duas fases do estudo forneceram uma duração média combinada de acompanhamento de 10,2 anos. Os participantes que tiveram um resultado de teste genético positivo para o início de diabetes juvenil foram excluídos de todas as análises.

O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de cada centro participante. Todos os participantes e seus pais ou responsáveis ​​forneceram consentimento informado por escrito ou assentimento, conforme apropriado para a idade do participante, de acordo com as diretrizes locais.

O estudo foi desenhado pelo TODAY Study Group, que coletou e analisou os dados e atestou a exatidão dos dados e da análise. O primeiro rascunho do manuscrito foi escrito pelo grupo de redação do manuscrito e o comitê gestor tomou a decisão de enviar o manuscrito para publicação. Nenhum acordo de confidencialidade foi imposto pelo patrocinador principal (o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais).

Algoritmos semelhantes foram utilizados ​​para a classificação das complicações relacionadas ao diabetes no ensaio clínico e nas duas fases do estudo de acompanhamento, com diferenças na frequência de coleta de dados incorporada aos algoritmos. Todas as análises laboratoriais foram realizadas no Northwest Lipid Research Laboratory de acordo com os métodos descritos acima.¹¹ Uma descrição detalhada dos métodos de análise e as definições de complicações são fornecidas a seguir.

A pressão arterial foi medida em cada visita. A hipertensão foi definida como pressão arterial no percentil 95 ou mais para idade, sexo e altura; uma pressão arterial sistólica de pelo menos 130 mm Hg ou uma pressão arterial diastólica de pelo menos 80 mm Hg em três ocasiões consecutivas; ou pressão arterial elevada seguida de início de terapia anti-hipertensiva.¹²

Os perfis lipídicos em jejum foram obtidos anualmente. A dislipidemia do colesterol com lipoproteína de baixa densidade (LDL) foi definida como níveis consecutivos de pelo menos 130 mg por decilitro (3,37 mmol por litro), calculados pela equação de Friedewald. A dislipidemia por triglicerídeos foi definida como valores consecutivos de triglicerídeos de pelo menos 150 mg por decilitro (1,69 mmol por litro) ou um único valor lipídico elevado seguido pelo início da terapia hipolipemiante.¹³

Amostras de urina foram coletadas anualmente. Caso fossem encontrados valores anormais, o teste era repetido na primeira amostra obtida pela manhã. A albuminúria moderada foi definida como uma proporção de albumina urinária (em miligramas) para creatinina (em gramas) de 30, e albuminúria grave como uma proporção de pelo menos 300 em pelo menos duas das três determinações.¹⁴

O Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) e os escores do exame de monofilamento de Semmes-Weinstein foram realizados anualmente.¹⁵ Os escores no MNSI variam de 0 a 8, com escores mais altos indicando sintomas mais graves de neuropatia.

O exame MNSI foi considerado anormal se a pontuação fosse maior que 2 em pelo menos duas avaliações consecutivas. O teste de monofilamento de Semmes-Weinstein foi considerado anormal se menos de 8 em 10 respostas estivessem corretas em pelo menos dois testes consecutivos.¹⁵

A fotografia do fundo do olho foi realizada duas vezes para fins de pesquisa (em 2010 ou 2011 e em 2017 ou 2018) e foi avaliada em um centro de leitura por examinadores que desconheciam o tratamento atribuído aos participantes.¹⁶ A retinopatia diabética foi definida como uma pontuação de em pelo menos 20 de acordo com os critérios do protocolo do Early Diabetic Retinopathy Treatment Study (os graus variam de 10 a 85, com valores mais altos indicando um maior grau de retinopatia), ou edema macular clinicamente significativo, ou ambos.

Durante o acompanhamento de seis meses, os participantes foram submetidos a uma entrevista estruturada para identificar eventos ocorridos desde a visita anterior. Os prontuários foram obtidos para julgamento pelo comitê de avaliação de comorbidades de acordo com os critérios pré-especificados das diretrizes.

As características demográficas, metabólicas e não metabólicas são apresentadas como médias e desvios-padrão ou porcentagens. Os percentuais de participantes em cada fase do estudo nos quais o controle glicêmico não foi alcançado ou que apresentavam hipertensão, LDL ou dislipidemia por triglicerídeos ou albuminúria moderada ou grave são relatados ao final do ensaio clínico. As complicações foram agrupadas para obter classificações globais: albuminúria moderada e grave foram classificadas como doença renal, MNSI anormal e resultados do teste de monofilamento foram classificados como neuropatia e LDL ou dislipidemia por triglicerídeos como dislipidemia.

A porcentagem de participantes com doenças oculares foi calculada. Os eventos microvasculares (nervo, retina e doença renal) foram adicionados para identificar a primeira ocorrência de qualquer evento. As estimativas de Kaplan-Meier foram usadas para estimar todas as incidências cumulativas. Modelos separados de regressão de riscos proporcionais de Cox univariados e multivariados, incluindo dados disponíveis de todos os participantes, foram usados ​​para estimar o risco geral de quaisquer complicações microvasculares para covariáveis ​​selecionadas.

As covariáveis ​​que foram pré-especificadas com base em associações conhecidas foram incluídas nos modelos de Cox como ​​fixas ou variáveis ​​no tempo, incluindo valores médios aritméticos ponderados no tempo para hemoglobina glicada, IMC e sensibilidade à insulina (1 ÷ insulina em jejum). Para participantes com um valor de covariável ausente, o valor observado anteriormente foi transportado. Todos os participantes inscritos, independentemente do tempo de seguimento, foram agrupados de acordo com o número e tipo de complicações.

As associações entre o número de complicações microvasculares e os fatores de risco foram avaliadas por meio de um modelo logístico cumulativo de probabilidades proporcionais. As complicações que ocorreram durante o estudo foram contadas e as taxas de eventos correspondentes foram calculadas. As análises foram realizadas com o software SAS, versão 9.4 (SAS Institute). Todas as análises foram repetidas usando uma coorte de sensibilidade que incluiu participantes que completaram uma visita de final de estudo para a qual os valores laboratoriais estavam disponíveis.

> Características demográficas e metabólicas

As características das coortes foram semelhantes no estudo TODAY e em ambas as fases do estudo TODAY2. Ao final do estudo, a média de idade (± DP) dos 500 participantes avaliados de março de 2014 a janeiro de 2020 e incluídos na análise foi de 26,4 ± 2,8 anos, e o tempo médio de diagnóstico de diabetes foi de 13,3 ± 1,8 anos. Um total de 22 participantes que confirmaram o início do diabetes na maturidade foram excluídos das análises.

O nível médio de hemoglobina glicada aumentou com o tempo e a porcentagem de participantes com um nível de hemoglobina glicada na faixa de não diabetes (<6% [48 mmol por mol]) diminuiu de 75% no início (ou seja, o tempo de entrada no o ensaio clínico) em 19% em 15 anos (ou seja, o final do estudo de acompanhamento), e a porcentagem com um nível de hemoglobina glicada de pelo menos 10% (86 mmol por mol) foi de 0% no início de estudo e 34% aos 15 anos.

O IMC aumentou desde o início (atingindo um patamar de 3 a 9 anos), seguido por uma diminuição gradual; mas o IMC médio geral permaneceu na faixa estreita de 35 a 37,5. Os medicamentos para diabetes que os participantes estavam tomando no final do estudo ainda eram quase exclusivamente insulina e metformina, ambos prescritos para quase 50% dos participantes no momento de sua visita final; mais de um quarto dos participantes não fazia uso de medicamentos.

> Hipertensão e dislipidemia

A prevalência de hipertensão no início do estudo foi de 19,2% e a incidência cumulativa aos 15 anos foi de 67,5%. A dislipidemia estava presente em 20,8% dos participantes no início do estudo, e a incidência cumulativa aos 15 anos foi de 51,6%. Não houve diferenças nas incidências de hipertensão ou dislipidemia com base na alocação do tratamento original.

> Doença renal, nervosa e ocular

A prevalência de doença renal no início do estudo foi de 8% e a incidência cumulativa aos 15 anos foi de 54,8%. No início do estudo, 1% dos participantes tinha neuropatia e a incidência cumulativa em 15 anos foi de 32,4%.

A doença retiniana foi avaliada duas vezes, o que impediu a determinação da incidência cumulativa. Na primeira avaliação (em 2010 ou 2011), 13,7% tinham retinopatia diabética não proliferativa muito leve. Após 7 anos adicionais (em 2017 ou 2018), 51% tinham doença ocular, incluindo 8,8% com alterações retinianas moderadas a graves e 3,5% com edema macular.

A incidência cumulativa de qualquer complicação microvascular foi de 50% em 9 anos e 80,1% em 15 anos. Em modelos não ajustados e modelos ajustados para sexo, raça, etnia e idade no momento da randomização, os fatores associados a um risco aumentado de desenvolver qualquer complicação microvascular foram raça ou grupo de minoria étnica, um nível alto de hemoglobina glicada, baixa sensibilidade à insulina, hipertensão e dislipidemia. Não houve diferenças de acordo com a alocação de tratamento original. Uma análise de sensibilidade usando os mesmos modelos ajustados e não ajustados produziu resultados semelhantes.

> Agrupamento de complicações

No momento da última visita, 270 dos 677 participantes (39,9%) não tinham complicações do diabetes, 215 (31,8%) tiveram uma complicação, 144 (21,3%) tiveram duas e 48 (7,1%) tiveram três. Nas análises univariadas, os fatores que estiveram fortemente associados a um risco aumentado de acúmulo de complicações foram raça ou grupo de minoria étnica, hiperglicemia, IMC elevado, baixa sensibilidade à insulina, hipertensão e dislipidemia. Após o ajuste para sexo, raça e etnia, idade e duração do diabetes na randomização, o IMC não era mais um fator de risco.

> Taxas de eventos de complicações julgadas clinicamente identificadas

A frequência de todos os eventos cardíacos, vasculares e cerebrovasculares julgados foi 3,73 por 1000 pessoas-ano; ocorreram 17 eventos cardiovasculares graves (4 enfartes do miocárdio, 6 insuficiências cardíacas congestivas, 3 doenças da artéria coronária e 4 AVCs).

A taxa de todos os eventos de doenças oculares, incluindo 60 eventos avançados, foi de 12,17 por 1000 pessoas-ano. A taxa de todos os eventos de fígado, pâncreas ou vesícula biliar foi de 6,70 por 1000 pessoas-ano.

A taxa de todos os eventos nervosos foi de 2,35 por 1000 pessoas-ano. Para todos os eventos renais, incluindo doença renal em estágio terminal, a taxa foi de 0,44 por 1000 pessoas-ano. Seis mortes foram relatadas (uma por infarto do miocárdio, uma por insuficiência renal, uma por overdose de drogas, uma por sepse e duas por sepse com falência de múltiplos órgãos).

Esses dados longitudinais prospectivos indicam que as complicações relacionadas ao diabetes aparecem no início do diabetes tipo 2 na juventude e se acumulam rapidamente; pelo menos uma complicação microvascular desenvolvida em 60,1% dos participantes do estudo. Além disso, um agrupamento de complicações foi observado, com 28,4% dos participantes tendo duas ou mais complicações de diabetes em uma idade média de 26,4 anos; Entre esses participantes, o tempo médio desde o diagnóstico de diabetes foi de 13,3 anos. Além disso, doenças cardiovasculares graves, embora raras, ocorreram apesar da pouca idade dos participantes. Tomados em conjunto, esses dados ilustram as graves consequências para a saúde pública e pessoal do aparecimento de diabetes tipo 2 em jovens na transição para a idade adulta.

A gravidade desses dados é enfatizada pela comparação com o risco de complicações microvasculares relatadas no diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2 na idade adulta. Complicações microvasculares, incluindo doença renal diabética, afetam aproximadamente 25% dos jovens com diabetes tipo 1 com duração superior a 10 anos.¹⁷ O Estudo de Complicações de Epidemiologia do Diabetes das Meninas de Pittsburgh relatou um risco cumulativo de 32% de doença renal diabética com uma duração do diabetes tipo 1 de 25 anos.¹⁸

Com relação ao diabetes tipo 2, o UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostrou uma prevalência de 25% para albuminúria moderadamente elevada após 10 anos, com um aumento de incidência de 2% a cada ano a partir de então, correlacionando-se assim com uma estimativa de risco cumulativo de doença renal diabética de 55% em 25 anos após o diagnóstico inicial.¹⁹ No Programa de Prevenção de Diabetes (PPD) e no PPD Outcome Study, a incidência do composto de desfecho microvascular (rim, nervo e doença retinal) estava entre 12,3% e 14,4% entre participantes adultos com diabetes tipo 2.

A razão para a alta incidência de complicações no diabetes tipo 2 de início jovem é desconhecida, mas provavelmente está relacionada ao fenótipo metabólico extremo (incluindo resistência à insulina grave e piora rápida da função celular beta)^21-23 e circunstâncias socioeconômicas desafiadoras.²⁴ Nesta coorte, o acúmulo de complicações estava intimamente associado à hiperglicemia, resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia.

Infelizmente, o diabetes tipo 2 de início juvenil é caracterizado por uma resposta subótima aos medicamentos atualmente aprovados, ^10,25,26 exacerbada por grandes desafios na adesão e tratamento devido à idade e fatores socioeconômicos característicos.²⁷ Os únicos medicamentos aprovados pelo Food and Drug administração (FDA) para diabetes tipo 2 de início jovem são metformina e insulina, com a recente adição de um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1).²⁸

Os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2), que previnem a progressão da doença cardiovascular e renal em pacientes com diabetes tipo 2 de início na idade adulta, ainda não foram aprovados pela FDA para jovens e se desconhece se os inibidores de SGLT2 e os agonistas do receptor de GLP-1 terão efeitos cardioprotetores e renoprotetores em pacientes jovens. A cirurgia bariátrica metabólica, uma intervenção emergente para jovens com diabetes tipo 2, resulta em melhora duradoura e perda de peso no controle glicêmico na maioria dos pacientes.^29,30

Dados de uma colaboração entre o grupo de estudo TODAY e o Estudo Longitudinal de Avaliação de Cirurgia Bariátrica do Adolescente (Teen-LABS) mostraram um efeito maior da cirurgia bariátrica do que o tratamento médico sobre os resultados glicêmicos e não glicêmicos.²⁹ O Teen-LABS apresentou maior regressão e atenuação mais precoce de doença renal em jovens com diabetes tipo 2 do que em adultos com tipo 2.^31,32

Dadas as associações de hiperglicemia, hipertensão e dislipidemia com alto risco de desenvolvimento de complicações, são necessários estudos para explorar o manejo agressivo precoce da glicemia e fatores de risco para diabetes tipo 2 em jovens. No entanto, até que tais dados estejam disponíveis, estratégias de prevenção primária e secundária baseadas na extrapolação de dados de estudos em adultos, incluindo o uso de drogas ainda não aprovadas para jovens, devem ser consideradas. Além disso, há uma necessidade de compreender as necessidades de saúde e os padrões de uso de cuidados de saúde de jovens adultos com diabetes tipo 2, razão pela qual os sistemas de saúde em países com grandes populações de pessoas com diabetes tipo 2 estão preparados para necessidades antecipadas.

Os pontos fortes deste estudo incluem uma grande amostra de participantes com diabetes tipo 2 de início na juventude com até 15 anos de fenotipagem prospectiva, completa e rigorosa. A coorte diversa é representativa da população geral com diabetes tipo 2 de início na juventude nos Estados Unidos.^2,27 Além disso, a avaliação das complicações foi predefinida e julgada.

No entanto, o acompanhamento incompleto de um quarto da coorte original pode ter resultado em sub-representação do acúmulo e agrupamento de eventos, embora os resultados tenham sido consistentes nas análises de sensibilidade. Além disso, o uso de nicotina é reconhecido como um importante fator de risco cardiovascular. As informações foram coletadas sobre o histórico de uso de nicotina dos participantes, mas foram identificadas como não confiáveis ​​durante a análise.

Os participantes estavam dispostos a participar de um ensaio clínico intensivo e receberam tratamento intensivo sem nenhum custo como parte do estudo até 2014; portanto, a incidência de complicações poderia ter sido ainda maior na ausência dessas intervenções.

Finalmente, a falta de dados longitudinais sobre complicações microvasculares em adolescentes sem diabetes, mas com um grau semelhante de obesidade, exclui a comparação das taxas de eventos entre jovens com e sem diabetes tipo 2. Além disso, as complicações mais específicas do diabetes, como doenças oculares doença, é amplamente reconhecido que eles não ocorrem em populações sem diabetes.³³

Esses dados mostram uma alta carga de complicações específicas do diabetes no diabetes tipo 2 de início na juventude, com um efeito precoce e grave em pessoas com essa doença, bem como implicações substanciais para a saúde pública.

O presente estudo destaca a relevância de se pensar sobre as complicações do diabetes tipo 2 de início precoce, uma vez que seu risco aumenta rapidamente e afeta a grande maioria dos pacientes com essa patologia.

Por sua vez, as complicações são mais comuns entre os pacientes com hiperglicemia, hipertensão e dislipidemia, o que levanta a necessidade de políticas de prevenção primária e secundária para eliminar ou retardar a apresentação das complicações.

Estudos de longo prazo em diferentes populações com diabetes tipo 2 de início na juventude e avaliação de medicamentos ainda não aprovados em populações mais jovens serão necessários.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa