Diabetes: selección del tratamiento teniendo en cuenta la genética

Antecedentes

Las mutaciones heterocigotas activadoras en el gen KCNJ11, que codifica la subunidad Kir6.2 del canal del potasio sensible al ATP (KATP), causan entre el 30% y el 58% de los casos de diabetes que se diagnostican en los pacientes menores de seis meses de edad. Dichos pacientes presentan cetoacidosis o hiperglucemia grave y son tratados con insulina. La diabetes se produce como consecuencia de la deficiente secreción de insulina causada por la incapacidad del canal KATP de las células para cerrarse en respuesta al aumento del ATP intracelular. Las sulfonilureas cierran el canal KATP por una vía independiente del ATP.

Métodos

Evaluamos el control glucémico en 49 pacientes consecutivos con mutaciones del Kir6.2 que recibían dosis adecuadas de sulfonilureas y, en subgrupos más pequeños, investigamos las respuestas en cuanto a la secreción de insulina a la administración intravenosa y oral de glucosa, a una comida mixta y al glucagón. Se analizó la respuesta de los canales de KATP mutantes a la sulfonilurea tolbutamida en ovocitos de xenopus.

Resultados

En total, se suspendió con éxito la insulina en 44 pacientes (el 90%) tras el tratamiento con sulfonilureas. La magnitud del bloqueo por parte de la tolbutamida de los canales de KATP in vitro reflejó la respuesta observada en los pacientes.

Los niveles de hemoglobina glicada mejoraron en todos los pacientes en los que se cambió al tratamiento con sulfonilureas (del 8,1% inicial al 6,4% al cabo de 12 semanas de tratamiento; p<0,001). Transcurrido un año se mantenía un mejor control glucémico.

El tratamiento con la sulfonilurea hizo que aumentara la secreción de insulina, cuya estimulación fue mayor con la glucosa oral o una comida mixta que con la glucosa intravenosa. El glucagón exógeno aumentó la secreción de insulina sólo en presencia de sulfonilureas.

Conclusiones

El tratamiento con sulfonilureas es seguro a corto plazo en los pacientes con diabetes causada por mutaciones del KCNJ11 y es, probablemente, más eficaz que la insulinoterapia.

La respuesta farmacogenética a las sulfonilureas podría tener su origen en el cierre de los canales KATP mutantes, que aumenta la secreción de insulina en respuesta a las incretinas y al metabolismo de la glucosa.

(Número en ClinicalTrials.gov: NCT00334711 [ClinicalTrials.gov] .)