Diabetes mellitus tipo 2 na infância

► Introdução, definição e epidemiologia

O diabetes mellitus é o nome dado a um grupo de transtornos caracterizado pela glicose plasmática elevada. Na prática pediátrica, a diabetes tipo 1 representa cerca de 96% de todas as crianças afetadas e se caracteriza por uma deficiência de insulina devido a destruição autoimune das células beta produtoras de insulina no pâncreas.

O diabetes mellitus é o nome dado a um grupo de transtornos caracterizado pela glicose plasmática elevada. Na prática pediátrica, a diabetes tipo 1 representa cerca de 96% de todas as crianças afetadas e se caracteriza por uma deficiência de insulina devido a destruição autoimune das células beta produtoras de insulina no pâncreas.

As crianças afetadas morrerão, a menos que a terapia com insulina seja instituída. Em contraste, a maioria dos adultos tem diabetes tipo 2, caracterizado por um defeito relativo da secreção de insulina e resistência dos tecidos-alvo.. Há um aumento dramático na sua prevalência desde a década de 1950, principalmente devido ao aumento da obesidade.

É provável que a diabetes tipo 2 em crianças esteja emergindo por estas mesmas razões. No Reino Unido, esta condição começou a aparecer no final da década de 90. Em 2005, uma pesquisa da British Pediatric Surveillance Unit (UVPB) detectou uma incidência de 0,53 novos casos por 100.000 habitantes por ano. Isso se compara com uma incidência de 28 casos por 100.000 habitantes por ano para crianças de 0 a 14 anos de idade com diabetes tipo 1 em 2013.

Embora mais de 50% das crianças afetadas fossem de origem branca no Reino Unido, a probabilidade de ter uma criança com diabetes tipo 2 recém-diagnosticada era 14 vezes maior para uma criança de origem afro-caribenha ou do sul da Ásia. A Auditoria Nacional de Diabetes Pediátrica em 2013/14 identificou cerca de 500 crianças e jovens com diabetes tipo 2, em comparação com mais de 26.000 com diabetes tipo 1.

► Patologia e evolução da doença

O diabetes tipo 2 (DM2) em crianças e adolescentes é claramente diferente da diabetes tipo 1, e a patologia deve-se à resistência à insulina e falência das células beta. No entanto, sabe-se agora que a condição tem características únicas, incluindo progressão mais rápida da insuficiência de células beta pancreáticas, diminuição da resposta aos tratamentos, início mais precoce e progressão mais rápida das complicações.

Também pode existir subgrupos de crianças que com diferentes taxas de progressão da doença. A DM2 também foi associada frequentemente com outras características da resistência à insulina ou da síndrome metabólica. Estas incluem obesidade, dislipidemia, hipertensão, albuminuria, hiperandrogenismo ovariano, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e apneia obstrutiva do sono. Há também um componente de inflamação sistêmica, conforme estimado pela proteína C-reativa, citocinas inflamatórias e contagens elevadas de leucócitos.

O histórico natural na infância começa com a hiperinsulinemia em jejum, exacerbada pela obesidade.

Isso é seguido por hiperglicemia pós-prandial, quando as células beta pancreáticas são incapazes de manter os níveis de insulina circulante em resposta a uma carga de glicose (tolerância à glicose prejudicada em um teste de tolerância à glicose). Devido a uma combinação de toxicidade de lipídios e glicose nas células beta, aumentando a resistência dos tecidos à insulina e à produção hepática de glicose, resulta em hiperglicemia de jejum.

No início do histórico natural há perda da primeira fase da resposta insulínica. Há uma segunda fase de hiperinsulinemia em resposta a um teste oral de tolerância à glicose, mas essa perda progressiva leva muitos adultos afetados a se tornarem dependentes de insulina. A resistência à insulina significa uma resposta alterada às ações fisiológicas da insulina no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas e na função endotelial.

Os principais tecidos afetados pela resistência a insulina é o fígado, o músculo e a gordura.

Em um ensaio clínico, as opções de tratamento (metformina, metformina associada à rosiglitazona e intervenções de estilo de vida) foram avaliadas em 677 jovens com diabetes tipos 2. Houve uma perda rápida de controle glicêmico em muitos dos participantes, apesar de ter apenas uma curta duração de diabetes (menos de 1 ano).

A taxa de perda do controle glicêmico - mesmo com terapia - foi significativamente mais rápida do que as taxas publicadas em adultos. No estudo, muitos dos participantes apresentavam evidências de complicações microvasculares e fatores de risco para complicações macrovasculares no momento do diagnóstico:

• 14% dos participantes tinham pressão arterial igual ou superior à 95%
• 13% tinham microalbuminúria
• 80% tinham colesterol HDL baixo
• 10% tiveram triglicerídeos aumentados

Essas complicações progrediram mais rapidamente em crianças do que em adultos: um estudo em canadenses indígenas com diabetes tipo 2 na infância mostrou que as complicações neurológicas apareceram 5 anos após o diagnóstico; e que complicações maiores, como diálise, cegueira ou amputação, surgiram 10 anos após.

► Diagnóstico incluyendo historia e investigación

Diagnóstico incluindo histórico e investigação

Para o diagnóstico do diabetes é necessário jejum ou determinação aleatória de glicose capilar ou venosa; ou uma medida de hemoglobina glicosilada.

As características clássicas da DM2 na infância incluem uma apresentação com sintomas durante a segunda década da vida, com uma idade média de diagnóstico em torno de 13 anos. Isto corresponde aproximadamente com o pico de crescimento e com a resistência da insulina fisiológica associada. A patologia afeta mais o sexo feminino do que o masculina em uma escala de aproximadamente 2:1, e isto pode estar relacionado com as diferenças de gênero.

A doença afeta crianças de todas as etnias, mas no Reino Unido afeta de forma desproporcionada as de descendência dos países não europeus, por exemplos de origem sulasiática ou da África caribenha.

Não é raro que as crianças sejam identificadas incidentalmente, aparentemente assintomáticos, em um centro de atenção primária ao medir a glicose. No entanto, uma minoria apresenta uma descompensação metabólica e cetoacidose diabética. Além disso, podem apresentar desidratação hiperosmolar não cetótica grave, com alto risco de mortalidade.

Finalmente, o diabetes tipo 2 é uma doença não autoimune e não associada ao HLA. Os principais diagnósticos diferenciais são mostrados no Quadro 2. Se houver alguma dúvida sobre o diagnóstico de diabetes tipo 2, então é muito mais seguro iniciar o tratamento com insulina e depois rever o diagnóstico.

Certos eventos precoces da vida podem estar associados ao desenvolvimento da síndrome de resistência à insulina e diabetes tipo 2 e podem ser questionados na história. Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional correm maior risco de resistência à insulina devido à diminuição do crescimento intrauterino; essas também correm maior risco de adrenarca prematuro.

Nas meninas, é importante que se pergunte se elas tiveram menarca e com que idade. Descubra se a menstruação é regular, dolorosa ou abundante e se tem excesso de pelos no corpo.

Em segundo lugar, considere o risco de apneia obstrutiva do sono e pergunte se ronca à noite ou fica sonolento durante o dia.

Em terceiro lugar, considere a; muitas crianças afetadas têm baixa auto-estima, sentem-se mal com seus corpos e têm baixos níveis de motivação; isso é subdiagnosticado.

Outros problemas de saúde relacionados à obesidade incluem problemas como escorregamento epifisário proximal do fêmur; pancreatite, colecistite e hipertensão intracraniana idiopática.

Ao exame, quase todas as crianças afetadas apresentam sobrepeso ou obesidade, com índice de massa corporal acima do percentil 85 para idade e sexo.

Muitas vezes há acantose nigricans, uma pele aveludada e pigmentada que afeta as dobras da pele, como pescoço, axilas e virilha: esta é uma manifestação de resistência à insulina.

A pressão arterial costuma estar elevada (pressão arterial sistólica ou diastólica acima do percentil 95 para idade e altura).

► Investigações

A esteatose hepática está presente em 25-45% dos adolescentes com diabetes mellitus tipo 2

Um exame de glicose capilar ou plasmática ou venosa é necessário para fazer o diagnóstico de diabetes mellitus. Também é útil ter uma linha de base HbA1c, para fornecer uma estimativa da duração da hiperglicemia antes do diagnóstico. Além das medidas rotineiras de altura, peso e pressão arterial, outras investigações devem ser incluídas no momento do diagnóstico, como avaliação da produção de cetonas; ureia e eletrólitos para avaliar osmolaridade e desidratação; avaliação de infecção (trato urinário, trato respiratório, pele); autoanticorpos para diabetes tipo 1; e função hepática basal.

A presença de autoanticorpos para diabetes tipo 1 sugere uma necessidade mais precoce de terapia com insulina.

Enzimas hepáticas aumentadas para mais de duas vezes do limite superior do normal são sugestivas de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). A esteatose hepática está presente em 25-45% dos adolescentes com diabetes mellitus tipo 2. Atualmente é a causa mais comum de cirrose em crianças no Reino Unido.

Após a fase aguda, assim que qualquer descompensação metabólica for corrigida, outras avaliações basais, como amostra de sangue para lipídios e colesterol, devem ser incluídas; relação entre albumina e creatinina na primeira urina da manhã; e triagem para retinopatia. Hipertrigliceridemia e diminuição do colesterol HDL são características da dislipidemia associada ao diabetes tipo 2. Outros achados incluem aumento da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), elevação do LDL-c, elevação da a-lipoproteína e aumento de pequenas partículas densas de LDL.

A atividade diminuída da lipoproteína lipase, o aumento da glicosilação das lipoproteínas e o aumento da oxidação das lipoproteínas significam que as lipoproteínas são mais aterogênicas, aumentando o risco cardiovascular para essas crianças.

A albuminúria (micro ou macro) está presente no momento do diagnóstico em uma proporção significativa de adolescentes com diabetes mellitus tipo 2, e a prevalência aumenta com a sua duração.

Fotografias retinianas digitais de linha de base devem ser tiradas o mais rápido possível após o diagnóstico como parte do programa nacional de triagem de retinopatia.

► Manejo

Uma revisão útil foi publicada pela International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, sobre a qual De acordo com uma revisão publicada pela International Society for Pediatric and Adolescente,a principal ênfase do manejo é a modificação do estilo de vida. Os objetivos gerais devem ser a perda de peso e alcançar um aumento na capacidade de exercício.

O risco de complicações micro e macrovasculares em adultos aumenta com a duração do diabetes e a falta de controle glicêmico, e isso também foi demonstrado em crianças. Com isso, torna-se vital alcançar e manter o controle metabólico através da normalização da glicemia; e controle de comorbidades, incluindo hipertensão, dislipidemia, nefropatia e doença hepática gordurosa não alcoólica. A redução da taxa de complicações pode exigir um controle mais rigoroso da glicose no diabetes tipo 2 infantil do que no diabetes tipo 1 infantil.

Toda a família deve ser encorajada a mudar a consistência da dieta com recomendações de alimentação saudável, incluindo aconselhamento individualizado para redução de peso, redução da ingestão de gorduras totais e saturadas e aumento da ingestão de fibras. As principais áreas consideradas importantes para as crianças incluem a eliminação de refrigerantes e sucos açucarados; fazer refeições a horas e num único local, sem qualquer outra atividade (por exemplo, televisão), e idealmente com o grupo familiar; controle de porções reduzindo o tamanho por porção; e limite alimentos ricos em gordura e altamente calóricos.

O gerenciamento de exercícios envolve o desenvolvimento de programas de exercícios individuais que sejam agradáveis, acessíveis para a família e envolvam pelo menos um outro membro da família. As famílias devem ser incentivadas a desenvolver um programa de exercícios diários, incluindo a redução do tempo sedentário.

As oportunidades podem incluir o uso de escadas em vez de elevadores; caminhada até a escola; usando uma máquina de exercícios em casa ou vídeos de exercícios; e caminhar com um membro da família depois da escola. As recomendações das diretrizes do Reino Unido de pelo menos uma hora por dia de exercício até a exaustão geralmente não são alcançáveis ​​para crianças com diabetes tipo 2, pelo menos inicialmente. Qualquer exercício é benéfico e promover metas alcançáveis ​​com um aumento gradual pode evitar decepções.

A automonitorização da glicemia capilar é muito importante na infância para detectar a hiperglicemia e sua resposta às intervenções. Isso deve ser feito regularmente e incluir uma combinação de verificações de glicose em jejum e pós-prandial (aproximadamente 1,5 horas após as refeições). Uma vez alcançados os objetivos, a frequência do monitoramento pode ser reduzida para 2-3 verificações em jejum e 2-3 verificações capilares pós-prandiais por semana. Verificações mais frequentes devem ser realizadas durante doenças intercorrentes. Claramente, as crianças que recebem terapia com insulina devem ser monitoradas com mais frequência. A hemoglobina glicada deve ser verificada a cada 3 meses se você estiver tomando insulina.

A terapia de primeira linha sempre deverá ser a metformina.

Os objetivos da terapia medicamentosa são diminuir a resistência à insulina (por exemplo, metformina), aumentar a secreção de insulina (por exemplo, sulfoniluréias), retardar a absorção pós-prandial de glicose (acarbose, não recomendada em crianças) ou, finalmente, aumentar a entrada de glicose nas células (insulina).

A terapia de primeira linha deve ser sempre a metformina, pois há razoável base de evidências para seu uso e bom perfil de segurança, sem risco de hipoglicemia. Além disso, deve ser aliada com dieta, exercícios e modificação do estilo de vida.

A metformina pertence a uma classe de medicamentos chamados biguanidas e atua nos receptores de insulina na gordura, músculo e fígado. Reduz a produção hepática de glicose por diminuir a gliconeogênese; aumenta a captação de glicose estimulada por insulina; pode ter algum efeito na redução do apetite; e pode reduzir a HbA1c em 1-2%.

Um estudo randomizado controlado que comparou 3 regimes de tratamento constatou que a monoterapia com metformina sozinha foi associada ao controle glicêmico duradouro em cerca de metade das crianças e adolescentes com diabetes tipo 2. No entanto, pode ter efeitos colaterais intestinais, incluindo dor abdominal transitória, diarreia e náusea.

A dose inicial usual é de 500 mg uma vez ao dia, aumentando ao longo de 6-8 semanas até a dose máxima tolerada, ou 2 g/dia, dividida em 2 doses. No entanto, está disponível uma preparação líquida (250 mg/5 mL), que permite uma titulação mais lenta da dose; ou alternativamente, uma preparação de liberação sustentada. Há também a vantagem de que, para meninas com a complicação da síndrome do ovário policístico, a metformina pode normalizar as anormalidades ovulatórias. É claro que isso pode aumentar o risco de gravidez e elas devemser aconselhadas sobre esse ponto.

Caso não houver controle glicêmico adequado com metformina, deve-se adicionar a insulina. Apesar da hiperinsulinemia e resistência à insulina, doses relativamente pequenas de uma preparação de análogo de insulina de ação prolongada podem ser eficazes sem bolus nas refeições. Se o controle glicêmico permanecer abaixo do ideal, apesar da terapia com insulina de ação prolongada, deve-se adicionar insulina de ação rápida ou de ação curta para hiperglicemia pós-prandial.

Todos os outros agentes não estão atualmente aprovados para uso em crianças e jovens com menos de 18 anos de idade. Esses agentes incluem sulfoniluréias e meglitinida/repaglinida, que atuam aumentando a secreção de insulina. O principal efeito adverso é a hipoglicemia, que pode ser prolongada. As tiazolidinedionas também não são recomendadas Os seus efeitos colaterais secundários incluem ganho de peso e edema. Os inibidores da alfaglicosidase, como a acarbose, reduzem a absorção de carboidratos no intestino e causam flatulência, o que limita a adesão ao tratamento.

Os miméticos de incretina são mais promissores e muitos estudos estão em andamento para avaliar o benefício em crianças. Os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) são secretados pelas células L no intestino delgado para a circulação em resposta aos alimentos. Atuam nas células beta pancreáticas para aumentar a secreção de insulina. Eles também suprimem a secreção de glucagon, prolongam o esvaziamento gástrico e aumentam a saciedade.

São rapidamente degradados pela dipeptidil peptidase IV (DPP-IV). Os efeitos colaterais incluem náusea, vômito e tontura, que podem melhorar com o tempo; e são administrados por injeção. Os inibidores de DPP-IV inibem a enzima que quebra o GLP-1, resultando em concentrações mais altas de GLP-1; entretanto, ao contrário dos agonistas de GLKP-1, eles não têm efeito sobre o esvaziamento gástrico, saciedade ou perda de peso. No entanto, eles podem ser administrados por via oral.

A cirurgia bariátrica pode ser considerada no futuro para os adolescentes com complicações relacionadas a obesidade, incluindo a DM2. A derivação gástrica tem complicações significativas, incluindo má absorção de vitaminas e minerais essenciais. No entanto, a banda gástrica parece ter menor morbimortalidade; e está associada a uma taxa de remissão de 70% em adultos.

► Prevenção

No Reino Unido, os autores não observaram o rápido aumento do diabetes tipo 2 na infância que era esperado há 10 anos. No entanto, o grande número de crianças com obesidade e intolerância à glicose sugere que ainda existe potencial para que esse número seja atingível. A prevenção da diabetes tipo 2 infantil requer a prevenção da obesidade, particularmente em grupos de risco, como crianças de etnia minorias.

Esta consiste em reverter as tendências de comportamento alimentar e sedentário em lares, escolas e comunidades que levam ao excesso de ingestão calórica e diminuição do gasto energético. O recente relatório da Public Health England sugeriu que a redução da ingestão de açúcar foi um documento importante que precisa ser implementado.

⇒ Comentários

O relatório salientou que o diabetes tipo 2 na infância é uma doença agressiva que leva ao desenvolvimento precoce de complicações. Geralmente ocorre em pacientes obesos  próximos à puberdade, com sintomas osmóticos ou como achado em controle de rotina; uma pequena proporção pode apresentar cetoacidose diabética.

Destacou-se o papel preponderante da mudança de hábitos de vida, não só para a criança ou adolescente, mas também para toda a família. É necessário um plano alimentar adequado para reduzir a ingestão calórica e aumentar a atividade física para aumentar o gasto energético. A terapia medicamentosa de primeira linha é a metformina, que deve ser ajustada em cada caso.