Descoberta desafia paradigma da neurociência: células do sangue passam a integrar o sistema imunológico cerebral

Por muito tempo, acreditou-se que o sistema imunológico do cérebro funcionava de forma independente do restante do organismo, contando com suas próprias células de defesa especializadas e com a barreira hematoencefálica, que limita a entrada de substâncias e células no tecido cerebral.

No entanto, recentemente, pesquisadores da Universidade Stanford descobriram que o envelhecimento é acompanhado por uma grande entrada de células imunológicas no cérebro. A descoberta não apenas desafia conceitos estabelecidos, mas também pode abrir novos caminhos para o tratamento de doenças neurológicas. Os resultados foram descritos na revista Nature.

“Normalmente pensamos no cérebro como um sistema fechado”, afirmou Julia Belk, pesquisadora de pós-doutorado em Patologia na Stanford Medicine e primeira autora do estudo. “O que descobrimos é que, na verdade, muitas células imunológicas entram no cérebro humano durante o envelhecimento.”

Belk desenvolveu seu interesse pelo cérebro enquanto era estudante de pós-graduação no Departamento de Ciência da Computação da Universidade Stanford. Na época, ela também participava do programa de treinamento pré-doutoral Chemistry/Biology Interface, do Sarafan ChEM-H, experiência que considerou fundamental para desenvolver uma abordagem integrada entre ciência básica, ciência da computação e medicina.

Esse programa acabou servindo como ponto de partida para uma colaboração com Siddhartha Jaiswal, um dos autores seniores do estudo, professor associado de Patologia da Stanford Medicine e membro do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa.

Após analisar dados genéticos de milhares de pessoas, algumas acompanhadas por várias décadas, a equipe demonstrou que indivíduos portadores de clones específicos de células imunológicas originados de células-tronco sanguíneas mutadas apresentavam uma probabilidade muito menor de desenvolver doença de Alzheimer. Essa observação sugeriu que essas células poderiam interagir com o cérebro.

Posteriormente, os pesquisadores mostraram que algumas dessas células mutantes conseguiam chegar ao cérebro. Embora as mutações envolvidas, conhecidas como hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP), afetem apenas uma parcela da população, o achado levou os cientistas a questionar se esse influxo de células imunológicas também ocorreria de forma mais ampla durante o envelhecimento.

“Diferentemente da maioria das células imunológicas, que são continuamente repostas por células-tronco sanguíneas da medula óssea, acreditava-se que as células imunológicas do cérebro se renovavam sozinhas ao longo da vida, sem contribuição de células externas ao sistema nervoso”, explicou Jaiswal. “Nosso estudo mostrou que isso talvez nem sempre seja verdade.”

Essa hipótese contrariava a visão amplamente aceita de que as micróglias, células imunológicas especializadas do cérebro, estão presentes desde o nascimento e não recebem contribuições de outras células imunológicas vindas da circulação sanguínea. Belk e colaboradores passaram então a investigar se essa migração celular era não apenas possível, mas uma ocorrência comum no envelhecimento.

A ideia de que células imunológicas do sangue poderiam desempenhar algum papel na doença de Alzheimer era considerada incomum e controversa. Por isso, Belk, Jaiswal e o coautor sênior Howard Chang, professor de Genética e da cátedra Virginia and D. K. Ludwig em Pesquisa do Câncer na Stanford Medicine, decidiram investigar por que células imunológicas periféricas poderiam aumentar a resistência à doença de Alzheimer.

Antes, porém, precisavam responder a uma pergunta fundamental: as micróglias realmente recebem reforços vindos das células imunológicas do sangue?

Para esclarecer essa questão, os pesquisadores recorreram a amostras de cérebro humano obtidas por meio do Stanford Rapid Autopsy Center e do Alzheimer's Disease Sequencing Project da Universidade de Washington. Esses programas coletam amostras de sangue e tecido cerebral pós-morte de pessoas com e sem doença de Alzheimer, proporcionando uma oportunidade rara de comparar diretamente células do sangue com células do cérebro.

O desafio era determinar a origem das células imunológicas encontradas no cérebro. Como essas células se dividem constantemente, a equipe precisou rastrear suas linhagens para descobrir se derivavam da população original de micróglias presente desde o nascimento ou de células-tronco sanguíneas da medula óssea que migraram para o cérebro posteriormente.

A principal estratégia utilizada foi analisar o DNA das células imunológicas presentes tanto no sangue quanto no cérebro, usando mutações compartilhadas como marcadores de ancestralidade, de forma semelhante aos testes comerciais de genealogia genética.

Com o envelhecimento, mutações aleatórias se acumulam nas células-tronco sanguíneas. As células imunológicas geradas a partir dessas células-tronco herdam essas mutações, permitindo que os pesquisadores rastreiem sua origem.

“Se observamos as mesmas mutações no sangue e nas micróglias do cérebro, podemos afirmar com grande confiança que as células imunológicas no cérebro descendem das células imunológicas presentes no sangue”, explicou Belk.

Com base nessa abordagem e utilizando ferramentas desenvolvidas em seu estudo de 2023, os pesquisadores compararam células imunológicas do sangue e do cérebro e encontraram uma correspondência clara: células do sistema imunológico realmente migravam do organismo para o cérebro a partir da meia-idade.

Estudos adicionais mostraram que essas células imunológicas periféricas se transformavam em micróglias especializadas após chegarem ao cérebro. Curiosamente, esse fenômeno não parece ocorrer em outras espécies estudadas, como camundongos e primatas não humanos.

Além de desafiar conceitos estabelecidos sobre a imunologia cerebral, a descoberta pode abrir novas possibilidades para o desenvolvimento de imunoterapias direcionadas ao cérebro.

“Agora que sabemos que essas células imunológicas realmente conseguem entrar no cérebro, podemos imaginar diversas novas estratégias de engenharia celular para que elas realizem funções benéficas”, afirmou Belk.

Uma das possibilidades seria modificar geneticamente células imunológicas para eliminar agregados de amiloide e tau, proteínas associadas às doenças neurodegenerativas. Essas células poderiam ser administradas de forma preventiva, antes mesmo do acúmulo dessas proteínas.

Como muitas das micróglias presentes no cérebro de pessoas idosas parecem derivar de células-tronco sanguíneas, a descoberta também abre uma nova linha de investigação sobre como fatores que afetam o sangue e a medula óssea podem influenciar a saúde cerebral.

“Nossos resultados sugerem que a história biológica das células-tronco sanguíneas pode influenciar o risco de doenças cerebrais ao modificar as micróglias”, destacou Jaiswal.

Para Belk, a descoberta representa também a identificação de uma característica inédita e exclusivamente humana do envelhecimento cerebral.

“Acho que isso é empolgante porque estamos diante de uma característica única do envelhecimento humano sobre a qual não fazíamos ideia”, concluiu.