Dengue

A dengue no mundo hoje é uma das infecções virais transmitidas por mosquitos mais importantes e de mais rápido crescimento, e uma doença de grande preocupação de saúde pública devido aos resultados potencialmente letais de infecções graves. A dengue é altamente endêmica em climas tropicais e subtropicais em todo o mundo, principalmente em áreas urbanas e semi-urbanas.

A incidência global de dengue cresceu exponencialmente nos últimos anos e quase metade da população mundial está agora em risco.

Estima-se que a cada ano haja entre 100 e 400 milhões de novas infecções, embora esse número possa estar bem abaixo do relatado, já que as redes de vigilância não são fortes na maioria dos países tropicais.

Historicamente, a primeira descrição da dengue remonta ao início do século XIX, nas ilhas do Caribe, muito antes da teoria dos germes, onde a febre era descrita como febre dândi.

Mais tarde, acredita-se que a dengue tenha sido introduzida no Novo Mundo da África durante o comércio de escravos. Desde então, passou por muitos marcos em que a gravidade da doença mudou para formas mais graves, atraindo cada vez mais atenção em todo o mundo, até a pandemia da COVID-19.

O vírus da dengue (VD) é um pequeno vírus de RNA de fita simples, esférico, com 10.700 bases. Pertence ao gênero Flavivirus da família Flaviviridae. Outros membros conhecidos deste gênero são os vírus do Nilo Ocidental, Zika e encefalite transmitida por carrapatos.

É composto por 3 proteínas estruturais e 7 proteínas não estruturais. Dependendo das diferenças entre as proteínas estruturais e não estruturais do VD, distinguem-se 4 sorotipos: DEN1 a DEN4. Devido a mutações no vírus, a gravidade da infecção às vezes varia e, portanto, os genótipos foram descritos, por exemplo, A e B em DEN3.

A infecção com cada sorotipo confere imunidade vitalícia ao sorotipo agressor, mas não aos outros sorotipos.

Em contraste, a reinfecção com um sorotipo diferente causa doença grave. Durante décadas, surtos periódicos devido a diferentes sorotipos ocorrem em uma determinada região, portanto, o desenvolvimento de imunidade de rebanho em toda a comunidade para todos os 4 sorotipos não é alcançável e a doença pode permanecer sem eliminação natural.

A dengue é transmitida entre as pessoas através da picada de um mosquito infectado. O principal vetor é o mosquito Aedes aegypti, que é um mosquito muito doméstico que pica durante o dia e se reproduz em recipientes de água em áreas peridomiciliares. Seus ovos podiam sobreviver sem dessecação em um ambiente seco por meses; seu ciclo de vida começa na primeira vez que entra em contato com a água. O Aedes albopictus é um vetor secundário da dengue, restrito a algumas regiões do mundo; É nomeado como “mosquito tigre” devido à sua morfologia característica.

Três tipos de ciclos de transmissão foram descritos em relação ao VD.

> Ciclo florestal/enzoonótico – Mosquitos Aedes e primatas inferiores em florestas tropicais.

> Ciclo rural/endêmico: ocorre em pequenas cidades ou ilhas onde a transmissão é contida. Com o tempo, o vírus desaparece com o desenvolvimento da imunidade de rebanho.

> Ciclo urbano/epidêmico/endêmico – em grandes áreas urbanas nos trópicos, epidemias periódicas com múltiplos sorotipos.

Após a picada de um mosquito infectado, a replicação viral inicial ocorre nas células dendríticas de Langerhans subdérmicas, e o vírus então migra para os linfonodos regionais. A viremia é produzida por monócitos e macrófagos circulantes e infecta órgãos sólidos e medula óssea.

Como a maioria das infecções virais, a dengue é uma infecção autolimitada da qual a maioria dos pacientes se recupera sem complicações – isso é chamado de febre da dengue (FD)

Em contraste, a febre hemorrágica da dengue (FHD) é a forma grave, caracterizada pelo aumento da permeabilidade vascular levando ao extravasamento de plasma e tendência a sangramento.

O aumento da permeabilidade vascular é de curta duração e consiste no vazamento de plasma para os espaços peritoneais, a cavidade pleural e os planos teciduais chamados de terceiro espaço. Isso provavelmente se deve à ocorrência de uma resposta imune anormal com a produção de citocinas, também chamada de tempestade de citocinas. A resposta imune anormal resulta em aumento da permeabilidade microvascular sem inflamação ou vasculite e leva a mecanismos regulatórios alterados.

O realce imunológico dependente de anticorpos é um fenômeno conhecido em que há um risco aumentado de FHD quando há pré-existência de anticorpos de DENV contra um sorotipo diferente, que são anticorpos não neutralizantes. Os imunocomplexos formados são compostos por anticorpos DENV não neutralizantes a um sorotipo ligado ao DENV atual, que teria a capacidade de corrigir, complementar e se ligar aos receptores Fc da superfície celular, facilitando a entrada viral nas células fagocitárias (macrófagos).

Esse processo é chamado de opsonização. No interior da célula fagocítica, ocorre a replicação viral exponencial devido ao efeito opsonizante e o resultado é o desenvolvimento de intensa viremia.

Nos casos de viremia grave, a possibilidade de FHD grave é alta, podendo até levar ao choque, chamado de síndrome do choque da dengue (SDD).

O diagnóstico diferencial é muito amplo e varia de acordo com o estágio da doença. Durante a fase febril, o quadro clínico é semelhante ao de infecções virais comuns, como COVID-19, influenza, adenovírus, sarampo, rubéola, infecções bacterianas e enterovirais, como leptospirose, riquetsiose e febre tifoide.

Doenças do tecido conjuntivo, como lúpus eritematoso sistêmico e doença de Still, podem imitar a infecção por dengue no início da doença.

Certas doenças malignas, como a leucemia aguda, podem se assemelhar muito à dengue. Portanto, é importante obter um histórico detalhado, incluindo viagens para áreas endêmicas de dengue, histórico de contato e evolução dos sintomas.

A OMS desenvolveu muitas classificações de infecção por dengue. A classificação de 1997 descreve subgrupos de ICD e não tem muita aplicação clínica. Uma classificação da OMS de 2009 divide os casos de dengue em 2 categorias: não grave e grave.

A categoria não grave é subdividida em pacientes com sinais de alerta e sem sinais de alerta. Essa é semelhante a uma doença viral indiferenciada. Para estabelecer um caso provável de dengue em um paciente que vive ou viajou para uma área endêmica, o paciente deve apresentar febre e 2 dos seguintes critérios:

• Náusea e vômitos

• Erupção

• Dores

• Teste de torniquete positivo

• Leucopenia

Isso precisa de confirmação adicional com testes de laboratório.

Na dengue grave, os sinais de alerta indicam um vazamento de plasma iminente que progride para um estado de hipovolemia, hipoperfusão tecidual e sangramento.

Esses sinais de alerta incluem dor abdominal, vômitos persistentes, sangramento, letargia e inquietação, hepatomegalia e evidência de hemoconcentração em exames laboratoriais, refletidos como aumento do hematócrito e queda rápida na contagem de plaquetas.

A classificação clínica acima é útil no manejo de pacientes; no entanto, para compreender o quadro completo da fisiopatologia, ambas as classificações são necessárias. Assim, foi considerado no documento da OMS em 2011.

Após um período de incubação de 3 a 7 dias, há um início abrupto dos sintomas – principalmente febre alta, dor de cabeça retro-orbital e dores no corpo. O curso clínico geralmente segue 3 fases: febril, crítica e de recuperação. Aqueles que desenvolvem FHD passam por todas as 3 fases; mas o grupo dengue não passa pela fase crítica.

> Fase febril

Essa fase geralmente dura de 3 a 7 dias e se manifesta por um grande aumento de temperatura, cefaleia, artralgia, mialgia, dor nas costas e anorexia. Ocasionalmente, há sintomas respiratórios e gastrointestinais superiores. Mau estado geral, eritema cutâneo generalizado com ou sem erupções eritematosas morbiliformes e ilhas de áreas pálidas são comuns.

Manifestações cutâneas hemorrágicas como petéquias, púrpura ou equimoses podem aparecer no final da fase febril. Dor no quadrante superior direito ou hepatomegalia leve também podem ocorrer. A partir do segundo dia de febre, o hemograma mostra leucopenia, trombocitopenia e hematócrito aumentado. É comum observar aumento das transaminases hepáticas. O padrão de temperatura pode ser bifásico.

> Fase crítica

Uma proporção de pacientes entrará na fase crítica, como evidenciado pelo vazamento vascular sistêmico, que geralmente ocorre com redução temporária da febre. É reconhecido pelo aumento da concentração plasmática evidenciado pelo aumento do hematócrito. O vazamento vascular ocorre preferencialmente em direção ao espaço peritoneal e pode ser detectado precocemente pela ultrassonografia abdominal, que mostra edema da parede da vesícula biliar e acúmulo de líquido pericolecístico. Indiretamente, o aparecimento de sinais de alarme indica a entrada na fase crítica.

Os mecanismos compensatórios fisiológicos iniciais do vazamento de plasma levarão a uma redução na pressão de pulso, mas se não for detectado ou tratado, o paciente ficará descompensado, levando a choque grave e disfunção de múltiplos órgãos.

Um aumento do hematócrito superior a 20% do valor inicial e hipoalbuminemia são outros indicadores da fase crítica.

O vazamento vascular pode durar de 24 a 48 horas e geralmente é de natureza dinâmica, atingindo o pico 24 horas após o início. Esta fase está associada a um risco aumentado de sangramento e disfunção hepática.

> Fase de recuperação

Nesta fase, o vazamento vascular sistêmico cessa e o líquido extravasado do terceiro espaço começa a ser reabsorvido. Esta fase é clinicamente reconhecida à medida que o paciente experimenta uma melhora acentuada em seu estado geral, enquanto alguns desenvolvem uma erupção cutânea com coceira. A bradicardia, denominada bradicardia de recuperação, também é observada. A hemodiluição leva a uma queda no hematócrito e um rápido aumento na contagem de glóbulos brancos, seguido por um aumento nas plaquetas. Aparece poliúria, levando inclusive à desidratação.

> Outras apresentações estendidas

A dengue incomum ou a dengue expandida é descrita como um envolvimento multissistêmico diferente do vazamento de plasma.

• Neurológico–encefalite, encefalopatia, neuropatias, síndrome de Guillain-Barré

• Hepatite gastrointestinal, colecistite, pancreatite, necrose hepática hemorrágica

• Rim–nefrite

• Miocardite cardíaca, pericardite

• Musculoesquelético–miosite

• Linfohistiocitose hematológica-hemofagocítica, trombocitopenia imune

Em estudos post-mortem subsequentes, o RNA do DENV foi detectado na maioria dos órgãos e tecidos do corpo, o que implica que o vírus pode infectar sistemas orgânicos, levando à inflamação e disfunção.

A gravidade da miocardite pode variar, enquanto na miocardite grave, as mortes são inevitáveis. Da mesma forma, a necrose hemorrágica do fígado tem um prognóstico ruim. Isquemia hepática, choque e sepse bacteriana por períodos prolongados também são causas que contribuem para o desenvolvimento de insuficiência hepática secundária fulminante.

O diagnóstico pode ser confirmado com dados laboratoriais, seja diretamente pela detecção de componentes virais no sangue ou indiretamente por meio de resultados de sorologia. A escolha do teste depende da linha do tempo da apresentação clínica.

Durante a fase febril precoce, a detecção de componentes virais na circulação é altamente sensível. O ácido nucleico viral no soro pode ser detectado pela reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa (RT-PCR) ou pela detecção da proteína 1 não estrutural solúvel expressa por vírus pelo ensaio imunoenzimático (ELISA).

A sorologia para detectar IgM e IgG ocorre a partir do quinto dia de doença e também auxilia na decisão entre infecção primária ou secundária por dengue. Um alto título de anticorpos contra hemaglutinina sugere infecção secundária por dengue.

A diretriz da OMS sobre o manejo clínico da dengue fornece detalhes sobre a tomada de decisões em casa ou no hospital. Consequentemente, no início da doença, um paciente pode se enquadrar em um dos 3 grupos: A, B ou C.

Aqueles que atendem aos critérios do grupo A podem ser atendidos em casa sob supervisão. O grupo C precisa ser hospitalizado. Por outro lado, os países têm suas próprias diretrizes para o manejo da dengue. Não há medicamento antiviral para esta doença, apesar de sua séria ameaça à humanidade.

> Manejo sintomático

Durante a fase febril, os pacientes são aconselhados a manter uma ingestão adequada de líquidos orais e tomar paracetamol como antipirético. Os anti-inflamatórios não esteroides devem ser evitados devido ao risco de sangramento no cenário de trombocitopenia grave.

Os doentes são aconselhados a consultar um médico se apresentarem sinais de alerta (vómitos e diarreia persistentes, tonturas posturais, manifestações hemorrágicas ou dor abdominal).

> Manejo de líquidos

A base do manejo da dengue é a reposição meticulosa de fluidos, particularmente na fase crítica, quando o vazamento de plasma coincide com a taxa de administração de fluidos. Essas recomendações são baseadas na opinião de especialistas e em muitas suposições.

Algumas diretrizes recomendam o cálculo da quantidade de fluidos para o período de 48 horas da fase crítica, que envolve fluido de manutenção e déficit hídrico de 50 mL/kg (até 50 kg), administrado durante o período de 48 horas da fase crítica . revisão. Por fim, adicionei 4.600 ml para uma pessoa com mais de 50 kg por 48 horas.

A justificativa para o manejo hídrico na fase crítica é manter o compartimento intravascular com repleção adequada, evitando sobrecarga. Para isso, o clínico deve estar muito atento e a administração de líquidos deve sofrer aumentos ou diminuições graduais, com base em parâmetros clínicos, diurese e grau de hemoconcentração.

O tratamento de primeira linha são os cristalóides. A fluidoterapia de segunda linha mais segura são os coloides (dextrano 40, hetastarch). O uso de bolus de cristaloides não é aconselhado devido a uma resposta inadequada.

O objetivo do manejo de fluidos é manter boa perfusão e débito urinário em torno de 0,5 mL/kg/h. As diretrizes fornecem algoritmos para o manejo do choque da dengue. Por outro lado, a correção da acidose, glicemia e calcemia é importante durante o curso clínico da dengue.

> Produtos sanguíneos

As transfusões de plaquetas são indicadas em pacientes com sangramento grave, manifestações trombocitopênicas ou que necessitam de cirurgia de emergência. No entanto, a sobrevida das plaquetas transfundidas é muito curta. Há evidências crescentes para o uso de transfusões de sangue na dengue complicada, como sangramento maior, envolvimento hepático grave ou acidose refratária.

> Esteróides

Embora existam alguns estudos descrevendo o benefício dos esteróides na FHD, são necessários mais dados de grandes estudos para fazer recomendações sobre seu uso. No entanto, a opinião clínica é favorável ao benefício dos esteróides na miocardite por dengue.

> Imunoglobulinas

O uso de imunoglobulina no choque e dengue grave com trombocitopenia foi descrito em pequenas coortes de estudos, mas os dados são insuficientes para fazer recomendações até o momento.

> Outros tratamentos

O envolvimento hepático associado à dengue é comumente visto e pode progredir para insuficiência hepática fulminante. O uso cauteloso de N-acetilcisteína em pacientes com transaminases aumentadas mostrou-se benéfico em alguns estudos.

Antibióticos não são recomendados rotineiramente, mas podem ser indicados se ocorrer sepse bacteriana secundária, resultante de leucopenia e paresia imune, pois pode ocorrer choque séptico grave.

Não é incomum que mães grávidas contraiam dengue durante as diferentes fases da gestação. A gravidez apresenta um alto risco de complicações e requer manejo clínico multidisciplinar, com aconselhamento especializado. As mudanças fisiológicas da gravidez devem ser consideradas, a pesquisa interpretada e as decisões de tratamento tomadas. Durante o trabalho de parto, a perda de sangue deve ser estimada e substituída por sangue fresco.

> Controle vetorial

As estratégias convencionais de controle de vetores têm sido menos eficazes, pois o mosquito é altamente domesticado. Outras estratégias mais recentes de controle de vetores, como a liberação de mosquitos machos geneticamente modificados, que esterilizam a população feminina de tipo selvagem, podem levar a uma redução na densidade de vetores.

Uma alternativa é a introdução embrionária de cepas da bactéria intracelular obrigatória Wolbachia no mosquito Aegypti, o que torna o mosquito resistente ao DV. Métodos de proteção individual, como roupas e o uso de repelentes de mosquitos, também trazem benefícios.

O desenvolvimento de vacinas contra o VD tem sido muito desafiador por muitas razões. A vacina tem que cobrir todos os 4 sorotipos, caso contrário pode ocorrer um surto imunológico, então a esperança é produzir uma vacina quadrivalente.

Por outro lado, a fisiopatologia da dengue ainda precisa ser elucidada e não há modelo animal para recriar o processo humano. Tudo isso dificulta o desenvolvimento de vacinas candidatas. A primeira vacina de Dengvaxia licenciada (CYDTDV), autorizada em 2015, teve muitos problemas e muitos pesquisadores estão atualmente trabalhando para desenvolver uma vacina direcionada a todos os 4 sorotipos.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Mara Papponetti