Deficiencia de hierro en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Durante décadas, la deficiencia de hierro se consideró la piedra angular del diagnóstico diferencial en pacientes con anemia, que (en la era actual) a menudo se relaciona con un trastorno gastrointestinal, una ingesta dietética deficiente, enfermedad renal crónica (ERC) o el uso de medicamentos que inhiben la absorción de hierro.

En los últimos años, sin embargo, parece probable que una cierta proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) tengan deficiencia de hierro, y se han llevado a cabo varios ensayos de suplementación con hierro oral e intravenoso (IV) en pacientes con fracción de eyección reducida. 

Las definiciones de déficit de hierro y los criterios de elegibilidad utilizados en estos ensayos se basaron en gran medida en experiencias previas de pacientes profundamente anémicos en hemodiálisis, pero la mayoría de los pacientes con IC que están en riesgo de deficiencia de hierro no tienen anemia significativa o ERC avanzada. Además, los objetivos terapéuticos de la deficiencia de hierro en pacientes con anemia renal son diferentes de los que guían el tratamiento de la miocardiopatía.  

Históricamente, los estados de deficiencia de hierro se clasificaron como relacionados con la deficiencia absoluta o funcional de hierro.

La deficiencia absoluta de hierro se define por el agotamiento de las reservas corporales totales de hierro, a menudo relacionada con pérdida de sangre, ingesta deficiente de hierro en la dieta o la mala absorción de hierro.

La deficiencia funcional de hierro se define por la suficiencia de las reservas corporales totales de hierro, junto con un deterioro en el mecanismo por el cual estas reservas pueden movilizarse para mantener el suministro de hierro a través del torrente sanguíneo a los tejidos objetivo. 

> ¿Cómo pueden agotarse las reservas corporales totales de hierro en pacientes con IC? 

Un estado de deficiencia absoluta de hierro puede ocurrir en pacientes con IC de varias maneras. Los pacientes con IC a menudo reciben medicamentos antiplaquetarios o anticoagulantes que pueden causar pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Los pacientes también pueden estar recibiendo inhibidores de la bomba de protones que reducen la acidez gástrica necesaria para la absorción de hierro.

Los polifenoles del café pueden perjudicar la absorción de hierro en el duodeno. El uso de bloqueantes de canales de calcio puede interferir con la unión a la membrana necesaria para la absorción de hierro por los enterocitos.

El aumento de hepcidina, como en la congestión hepática por aumento de las presiones venosas centrales, pueden limitar la absorción duodenal de hierro de la dieta.

Los pacientes ancianos con IC están sujetos a una ingesta dietética deficiente de hierro como resultado de la anorexia o a pérdidas de hierro como resultado de una neoplasia maligna gastrointestinal.

El diagnóstico de deficiencia absoluta de hierro convencionalmente se realiza con un nivel de ferritina sérica <15 a 20 μg/L. Los niveles séricos muy bajos de ferritina implicarían una degradación acelerada de la ferritina intracelular dentro del sistema reticuloendotelial, que ocurre cuando los niveles de hierro citosólico están deprimidos. Además, en la deficiencia absoluta de hierro, el suministro de hierro a los eritroblastos es insuficiente para mantener la eritropoyesis. Por lo tanto, la deficiencia absoluta de hierro se identifica por una ferritina sérica <15 a 20 μg/L, generalmente en combinación con anemia microcítica hipocrómica.

> ¿Cómo pueden quedar secuestrados los depósitos de hierro en pacientes con IC?

Los pacientes con IC pueden desarrollar deficiencia de hierro en presencia de depósitos corporales totales adecuados como resultado de un bloqueo funcional en la salida de hierro de los reservorios tisulares al torrente sanguíneo. Este deterioro en la movilización está relacionado con la regulación positiva de la hepcidina, una proteína que inhibe la liberación de hierro al torrente sanguíneo desde los enterocitos duodenales, hepatocitos o macrófagos.

Los pacientes con IC a menudo tienen un estado inflamatorio sistémico de bajo grado, que estimula la síntesis hepática de hepcidina, lo que resulta en el atrapamiento de hierro, principalmente en el sistema reticuloendotelial. Un aumento desproporcionado de la hepcidina es el sello molecular de un estado funcional de deficiencia de hierro.

Con respecto al efecto sobre los niveles circulantes de hierro, los sitios de acción más importantes de la hepcidina parecen ser el macrófago y el hepatocito, en lugar del enterocito, porque la supresión selectiva de hepcidina en células no duodenales libera hierro y es suficiente para aliviar la anemia.

La captura de macrófagos es particularmente significativa, porque el reciclaje de hierro de los eritrocitos senescentes es el mecanismo principal por el cual se mantienen los niveles séricos de hierro para sostener la producción de glóbulos rojos.

Una disminución de la captación de hierro duodenal en estados de síntesis de hepcidina aumentada puede explicar por qué ningún estudio ha demostrado una relación entre la hepcidina sérica y la malabsorción de hierro en la IC. De hecho, en pacientes con IC sin evidencia de inflamación sistémica, la absorción de hierro mejora, no se altera. A pesar de la falta de evidencia de malabsorción de hierro, la suplementación oral con hierro en pacientes con IC produce solo cambios modestos en los biomarcadores de hierro, con un aumento no pequeño en el nivel de ferritina sérica.

La falta de un aumento reactivo de ​​la ferritina sérica indica que la administración oral de hierro produce cambios mínimos en el depósito intracelular lábil de hierro reactivo. De hecho, solo entre el 20% y el 25% de los pacientes con IC experimentan una mejora sustancial en el estado del hierro después de 16 semanas de terapia con hierro oral. Por lo tanto, parece probable que, en pacientes con deficiencia funcional de hierro, el hierro oral se absorba, pero tan lentamente que es fácilmente secuestrado en los hepatocitos o macrófagos por la acción intensificada de la hepcidina antes de que pueda ser administrado a los sitios objetivo. Al contrario, el hierro IV alcanza rápidamente altas concentraciones séricas, evitando así los mecanismos de transporte habituales basados ​​en transferrina plasmática y permitiendo la administración directa a los depósitos citosólicos agotados dentro de los órganos objetivo.

> Falta de una justificación clínica para distinguir entre deficiencia de hierro absoluta y funcional en la IC

A falta de un umbral confiable para la hepcidina sérica, la identificación de la deficiencia funcional de hierro en pacientes con IC es un desafío. A diferencia de aquellos con deficiencia absoluta de hierro, estos pacientes típicamente tienen hipoferremia (niveles séricos de hierro <12–13 μg/L o saturación de transferrina [TSAT] <20%), pero con anemia leve o sin anemia. Además, debido a la presencia de un estado inflamatorio sistémico en la deficiencia funcional de hierro, la síntesis y secreción de ferritina por los macrófagos se ve aumentada.

Como resultado, los niveles séricos de ferritina superan los observados en la deficiencia absoluta de hierro (<15–20 μg/L), pero en la mayoría de los pacientes con deficiencia funcional de hierro, los niveles de ferritina sérica permanecen en el rango normal para personas sanas (20–300 μg/L). Por lo tanto, no existe un valor umbral para el nivel de ferritina sérica que identifique a los pacientes con un estado de deficiencia funcional de hierro, y para muchos pacientes, el único indicador clínicamente aparente de la existencia de deficiencia funcional es una respuesta terapéutica significativa a la terapia con hierro IV.

La evidencia disponible sugiere que los pacientes con IC pueden experimentar deficiencia absoluta o funcional de hierro, y que los mecanismos para ambos probablemente coexistan en la mayoría de los pacientes. La pérdida o malabsorción de hierro gastrointestinal puede verse agravada por el atrapamiento de hierro mediado por hepcidina en los depósitos reticuloendoteliales.

Los niveles séricos de hepcidina pueden disminuir con la progresión de la IC y pueden estar particularmente suprimidos en pacientes con IC descompensada aguda; por el contrario, el empeoramiento de la función renal con el tiempo puede causar aumentos de la hepcidina sérica, y se ha planteado la hipótesis de que la congestión hepática promueve la síntesis de hepcidina y evita que los hepatocitos liberen hierro.

La activación neurohormonal en la IC puede influir negativamente en la captación de hierro por los cardiomiocitos. Estos cambios dinámicos sugieren que las contribuciones relativas de las reservas de hierro agotadas y la movilización defectuosa del hierro al desarrollo de la hipoferremia pueden fluctuar con el tiempo. La combinación de deficiencia de hierro absoluta y funcional parece ser común en pacientes con enfermedad renal crónica o enfermedad inflamatoria intestinal.

Dado que el tratamiento de la deficiencia de hierro en la IC no depende de la caracterización de su patogenia, los esfuerzos para distinguir entre deficiencia de hierro absoluta y funcional en un momento particular del curso clínico de un paciente tienen poca relevancia terapéutica.

No hay ninguna razón para identificar la contribución relativa de los mecanismos fisiopatológicos específicos para la deficiencia de hierro en la práctica clínica, y no hay medios no invasivos confiables para lograr este objetivo. Sin embargo, el hallazgo de una hipoferremia significativa junto con una anemia microcítica hipocrómica podría dar lugar a un estudio diagnóstico de una neoplasia maligna gastrointestinal.  

Según las guías actuales, el estado de deficiencia de hierro se define como un nivel de ferritina sérica <100 μg/L (independientemente de la TSAT) o un nivel de ferritina sérica de 100 a 299 μg/L si la TSAT es <20%. Por lo tanto, los pacientes que tienen un nivel de ferritina sérica en el rango normal (20–100 μg/L) se consideran deficientes de hierro, incluso si no hay evidencia de hipoferremia. Los pacientes con hipoferremia significativa (es decir, TSAT <20%) no se consideran deficientes de hierro si el nivel de ferritina sérica es ≥ 300 μg/L.

> ¿Existe evidencia de que la definición actual de deficiencia de hierro es errónea?

En pacientes con enfermedad renal crónica que no reciben agentes estimulantes de eritropoyetina (AEEs), la definición recomendada por las guías de deficiencia de hierro tiene solo un valor predictivo positivo y negativo modesto para predecir la respuesta eritrocítica a la terapia con hierro IV, incluso en pacientes con anemia manifiesta. Aún más desconcertante, la definición asumió que los pacientes con un nivel de ferritina sérica ≥300 μg/L no tenían deficiencia de hierro, a pesar de que se sabía que los individuos con anemia renal y niveles altos de ferritina sérica exhiben una eritrocitosis significativa en respuesta al hierro IV.

Estudios específicos en pacientes con IC no han podido confirmar la validez de la definición actual de deficiencia de hierro. Un estudio de depósitos de hierro en médula ósea en pacientes con IC demostró que aquellos con TSAT <20% tienen depleción de hierro independientemente del nivel de ferritina sérica y que ninguno de aquellos con un nivel de ferritina sérica <100 μg/L, pero con una TSAT >20% tenía depleción de hierro.

En otro informe, un nivel de ferritina sérica <136 mg/L o TSAT <33% tuvo poca sensibilidad para la identificación de pacientes con depósitos de hierro ausentes. En un tercer estudio, un nivel de ferritina sérica <128 µg/L fue indicativo de depósitos de hierro ausentes solo cuando se observó junto con una TSAT <20%. En base a estos estudios, la deficiencia de hierro se identificó de manera más confiable cuando el nivel de hierro sérico era ≤13 μmol/L o la TSAT <20%, independientemente de los niveles de ferritina sérica. 

Dado el vínculo entre el nivel de hierro sérico ≤13 μmol/L y la TSAT <20% con los depósitos de médula ósea, cabe mencionar que ambos umbrales han demostrado tener importancia pronóstica en pacientes con IC. Por el contrario, los pacientes con un nivel de ferritina sérica <100 ng/mL, pero niveles de hierro sérico y TSAT normales se consideran deficientes de hierro según las guías, pero tienen un pronóstico favorable, presumiblemente porque los niveles de ferritina sérica de 20 a 100 mg/L se encuentran en el rango normal para personas sanas, con abundante hierro.

Los pacientes con altos niveles de ferritina sérica (≥300 μg/L) pero bajas concentraciones de hierro sérico (≤13 μmol/L), TSAT baja (<20%) o anemia (características que se observan comúnmente en la deficiencia de hierro funcional) tienen un riesgo particularmente alto de resultados adversos de IC, pero no se los considera deficientes de hierro según la definición de las guías.

Los niveles más altos de ferritina sérica identifican a los pacientes con mayor riesgo, porque son indicadores del estado inflamatorio coexistente que refleja comorbilidades relevantes para el pronóstico.

> Efectos de confusión de los medicamentos fundamentales para la IC

Para complicar aún más las cosas, muchos de los medicamentos fundamentales utilizados para el tratamiento de la IC con fracción de eyección reducida pueden influir en la hemoglobina, al mismo tiempo que distorsionan los niveles de biomarcadores de hierro que se utilizan para identificar el estado de deficiencia de hierro.

En ensayos controlados aleatorios, el tratamiento de pacientes con IC con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina se ha acompañado de disminuciones modestas en la hemoglobina, con el carvedilol (un β-bloqueante no selectivo) causando pequeñas disminuciones en la hemoglobina más que el tartrato de metoprolol (un β-bloqueante selectivo). En ambos casos, los efectos en el recuento de eritrocitos se observaron al comienzo del tratamiento y se mantuvieron durante la terapia. 

En marcado contraste, cuando se compara con enalapril, el uso a largo plazo de sacubitrilo/valsartán se acompaña de niveles más altos de hemoglobina, y este efecto se acompaña de disminuciones en los niveles séricos de hierro, hepcidina y ferritina.

En ensayos controlados aleatorios, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) también redujeron los niveles séricos de hepcidina, ferritina y TSAT en pacientes con IC, y su uso se acompaña de un aumento de la eritropoyetina y un aumento rápido y significativo de la hemoglobina y el hematocrito que se mantiene durante el tratamiento.

Estos hallazgos plantean preguntas adicionales sobre la idoneidad de la definición actual de IC con deficiencia de hierro, especialmente cuando se aplica a pacientes que reciben tratamientos farmacológicos recomendados para la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

> Definición de la deficiencia de hierro por la respuesta al tratamiento en lugar de por las reservas de hierro

A pesar de las relaciones observadas entre la TSAT (pero no el nivel de ferritina sérica) y el pronóstico de los pacientes con IC, no está claro que la capacidad de predecir los resultados futuros de la IC deba utilizarse para reforzar el argumento de que cualquier biomarcador determinado puede identificar un estado de deficiencia de hierro, porque la hipoferremia o una TSAT baja pueden simplemente reflejar comorbilidades importantes medidas o no medidas y no representar un objetivo terapéutico significativo.

Si el acervo citosólico relevante de hierro reactivo reside en los cardiomiocitos, el punto final adecuado de los ensayos diseñados para evaluar el efecto de la suplementación con hierro sería la magnitud de la reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por IC. Por otra parte, si el pool citosólico relevante reside en el músculo esquelético, el punto final adecuado de los ensayos para evaluar el efecto de la suplementación con hierro sería la mejora en la capacidad funcional y la tolerancia al ejercicio, particularmente en pacientes con síntomas más graves (es decir, IC de clase III). Los síntomas de IC están estrechamente asociados con la disfunción del músculo esquelético debido a la inflamación y atrofia, que puede verse agravada por la deficiencia de hierro.

Por lo tanto, es digno de mención que la TSAT, pero no la ferritina sérica, predice el efecto del hierro IV para reducir los principales resultados adversos de la IC. En un meta-análisis, la reducción más marcada en el riesgo combinado de muerte cardiovascular y hospitalizaciones totales por IC después de hierro IV se observó en pacientes con una TSAT <20%, sin reducción del riesgo en pacientes con TSAT ≥20%.

Cuanto menor sea la TSAT inicial, mayor será el efecto del tratamiento. De acuerdo con esto, el hierro IV redujo el riesgo de resultados importantes por IC en IRONMAN (Tratamiento con hierro intravenoso en pacientes con insuficiencia cardíaca y deficiencia de hierro) y AFFIRM-AHF (Estudio para comparar la carboximaltosa férrica con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y deficiencia de hierro), con TSAT iniciales ≈15%, pero no en HEART-FID (ensayo aleatorio controlado con placebo de FCM como tratamiento para la insuficiencia cardíaca con deficiencia de hierro), con TSAT inicial de ≈23% a 24%. 

Se necesitan más análisis para determinar si una TSAT <20% por sí sola podría ser útil para predecir los beneficios del hierro intravenoso sobre los síntomas, el estado de salud o la tolerancia al ejercicio, en lugar de sobre la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por IC. Sin embargo, los niveles de ferritina sérica no identifican a los pacientes con marcada intolerancia al ejercicio, quienes tienen más probabilidades de mostrar una mejora en la capacidad funcional después de la administración de hierro IV. Además, los pacientes con un nivel de ferritina sérica >400 μg/dl no han sido incluidos en ningún ensayo de suplementación con hierro en la IC, probablemente debido a la preocupación de que los pacientes con hiperferritinemia tengan una sobrecarga de hierro citosólico intracelular y puedan responder adversamente a la suplementación con hierro IV.

El hallazgo de que una TSAT <20% identifica a pacientes con IC que responden favorablemente a la suplementación con hierro IV debe contrastarse con las observaciones del estudio PIVOTAL, que evaluó los efectos de la suplementación con hierro IV en pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis que recibían AEE.

PIVOTAL demostró que, en ausencia de deficiencia de hierro demostrable, la terapia con hierro IV condujo a una reducción en la dosis de AEE, que fue acompañada por una disminución del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores.

Los resultados de PIVOTAL han animado a los nefrólogos a fortalecer su compromiso con una estrategia basada en la ferritina como guía para la suplementación con hierro IV. 

> Evaluación del receptor soluble de transferrina como un biomarcador alternativo

Un estado de deficiencia de hierro suele ir acompañado no solo de una disminución de TSAT a <20%, sino también de un aumento del receptor soluble de transferrina (sTfR), lo que refleja el desprendimiento mejorado de la proteína 1 del receptor de transferrina (TFR1) de la superficie celular, que se regula positivamente cuando los niveles citosólicos de hierro son bajos.

Los niveles séricos de sTfR aumentan cuando se agotan los depósitos de hierro, y se ha utilizado un sTfR alto para identificar a los pacientes con IC que no tienen depósitos de hierro en la médula ósea. Los ensayos de sTfR no están bien estandarizados ni disponibles clínicamente. 

La definición actual de deficiencia de hierro en la IC (nivel de ferritina sérica <100 μg/L independientemente de la TSAT, o nivel de ferritina sérica de 100 a 299 μg/L si la TSAT es <20%) se basa en una definición desarrollada hace 25 años para alentar el uso de suplementos de hierro IV en pacientes con enfermedad renal terminal tratados con AEE. Esa definición no identifica de manera confiable a los pacientes con ausencia de depósitos de hierro en la médula ósea, e incluye a individuos con TSAT y niveles de ferritina sérica en el rango normal (>20% y 20–100 mg/L, respectivamente) que tienen un pronóstico excelente y no responden favorablemente a la terapia con hierro IV.

La definición de deficiencia de hierro más basada en evidencia es la hipoferremia, evidenciada por una TSAT <20%. Estos pacientes tienen deficiencia de hierro demostrable en el examen de médula ósea, muestran una mejoría de los síntomas y la capacidad funcional y muestran la mayor reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por IC con la terapia con hierro IV.

Los autores proponen que se abandone la actual definición de deficiencia de hierro en la IC basada en la ferritina y que se adopte una definición basada en la hipoferremia (TSAT <20%). Se necesita más trabajo para confirmar, refutar o modificar esta propuesta.