¿Deben ofrecerse pruebas de portador para el síndrome de X frágil a todas las embarazadas?

La detección es importante porque si estamos en presencia de esta patología hay mayor riesgo de transmitirla a la descendencia futura.

Las manifestaciones típicas están dadas por la tríada clínica de pabellones auriculares grandes, cara larga y estrecha y macroorquidia (crecimiento testicular) que se denomina síndrome de Martín-Bell. El perfil de conducta de estos pacientes es el déficit de atención, la hiperactividad y síntomas autistas. Muchas veces la hipotonía leve y los déficits motores pasan inadvertidos durante la lactancia. El retraso del desarrollo del lenguaje se hace evidente a los dos años momento en el cual los padres consultan. El problema que se plantea es que la muchas veces, para cuando la pareja consulta, ya tuvieron otro hijo o la mujer está embarazada.

El síndrome de X frágil no sigue las reglas de herencia mendeliana. Cerca del 20% de los varones que heredan el gen X frágil no tienen síntomas. En 1991 se reveló un fenómeno genético que involucra la secuencia repetida de trinucleótidos inestables. Este fenómeno también se encuentra en la corea de Huntington y la distrofia miotónica.

El gen FMR1 induce la síntesis de un producto proteínico poliarginínico que tiene un papel clave en el desarrollo prenatal y posnatal del cerebro. Posee una secuencia repetida de trinucleótidos citosina-guanina-guanina (CGG) que en la mayoría de las personas se repite de 6 a 50 veces con un promedio de 30. Las formas anormales de FMR1 involucran expansiones inestables en el número de tripletes CGG repetidos.

Casi todos los portadores de X frágil con intelecto normal tienen secuencias del gen FMR1 de entre 50 y 200 tripletes repetidos. El tamaño de las secuencias se conoce como premutaciones. Los portadores de premutaciones no presentan signos externos de síndrome de X frágil pero pueden transmitir la mutación a sus hijos. Un varón X frágil no penetrante transmite su premutación íntegra a todas sus hijas pero no a los varones, que reciben sólo el cromosoma sexual Y. Como en todos los trastornos ligados al X, no hay transmisión de la mutación de X frágil de hombre a hombre.

En portadoras femeninas, las premutaciones son inestables. Si la secuencia CGG se expande a más de 200 tripletes repetidos es una mutación completa. Así, el gen FMR1 está anormalmente metilado, es inactivo y no puede participar en la producción de la proteína FMR1. Como tienen sólo un cromosoma X, casi todos los hombres con una mutación completa metilada tienen características clínicas del síndrome X frágil. Más de la mitad de las mujeres con la mutación completa tienen síntomas y las otras están protegidas de los síntomas clínicos por el gen FMR1 en su segundo cromosoma X activo.

El diagnóstico se realiza con el análisis directo de ADN lo que permite la determinación del estado del FMR1, la premutación de X frágil y la mutación completa.

Hay dos zonas grises: la que se superpone la unión entre las variaciones normales y de premutación (alrededor de 50 tripletes repetidos) y la diferencia entre premutación y mutación completa (de alrededor de 200 veces). Las mujeres que están dentro del grupo de la zona gris premutacional deben realizar un asesoramiento genético por el potencial de hallar grandes mutaciones en la descendencia.

Se debería estudiar a las mujeres con algún pariente con síndrome de X frágil o con retraso mental sin causa conocida. También se deberían estudiar a las mujeres con incapacidad en el aprendizaje o retraso mental. Algunos trabajos muestran que las portadoras de premutación X tienen tres veces más probabilidades que otras mujeres de tener una menopausia temprana es por eso que a las mujeres con insuficiencia ovárica prematura también hay que estudiarlas para síndrome de X frágil.