Dapoxetina

A dapoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) indicado para uso no tratamento da ejaculação precoce. É um medicamento de ação rápida que é facilmente absorvido e metabolizado, sendo, portanto, adequado para uso “sob demanda”.

A ejaculação é neuro-modulada pelo centro de controle espinhal, que coordena as atividades simpáticas, parassimpáticas e somáticas, levando à emissão e expulsão. Este é influenciado pelos centros supraespinhais, que controlam a inibição da ejaculação através de neurotransmissores reguladores, sendo a 5-hidroxitriptamina (5-HT) ou serotonina, o mais estudado. Três subtipos, 5-HT1a, 5-HT1b e 5-HT2c, desempenham papéis cruciais na ejaculação. A ativação do receptor primeiro tem um efeito proejaculatório, enquanto a ativação dos dois últimos está envolvida no atraso da ejaculação. A ejaculação precoce pode ser explicada por três principais fatores: atividade inadequada de serotonina no nível central, receptor 5-HT2c hipossensível e hipersensibilidade dos autorreceptores 5-HT1a.

Na ejaculação precoce, os ISRS atuam através do bloqueio da recaptação da serotonina pré-sináptica, aumentando os níveis desse neurotransmissor na fenda e, subsequentemente, ativando os receptores 5-HT2C. Entretanto, alguns ISRS, como a paroxetina tem maior afinidade pelos receptores 5-HT1a, que são autorreguladores, sendo assim, reduzem inicialmente a liberação de serotonina na fenda, até a regulação do sistema e aumentando a serotonina na fenda. Por esse motivo, alguns fármacos dessa classe demoram a iniciar efeito sobre a ejaculação precoce. A dapoxetina, graças a sua farmacodinâmica e afinidade a receptores, pode ser utilizada sob demanda.

 A sua eficácia foi demonstrada em quatro estudos realizados com mais de 6.000 participantes, mostrando que o tempo de latência intravaginal ejaculatória (IELT) foi significativamente prolongado e associado a uma melhoria na percepção de controle sobre a ejaculação, satisfação na relação sexual e redução do sofrimento pessoal.

Nos estudos de Fase III, a melhora no IELT foi de aproximadamente 1,5 a 2 minutos a mais em comparação com o placebo. O aumento na pontuação média de controle sobre a ejaculação (essencial para percepção da melhoria da EP) foi geralmente inferior a 1 ponto de categoria no geral quando comparado com o placebo. A proporção de indivíduos classificados como respondedores (melhoria no controle sobre a ejaculação por ≥2 categorias e no sofrimento pessoal por ≥1 categoria) foi aproximadamente 24% maior que o placebo na maioria dos casos. Vale notar que houve um efeito placebo moderado, e as melhorias nos grupos de tratamento ativo pareceram modestas quando cada variável foi analisada isoladamente. No entanto, com um conjunto de variáveis de eficácia mostrando melhorias em uma doença complexa como a EP, parece que uma proporção dos indivíduos com ejaculação precoce beneficiou-se da dapoxetina.

Ao comparar dosagens diferentes, um estudo de fase III analisou as diferenças de eficácia entre 30 e 60 mg em 1.294 homens com EP durante 12 semanas. A idade média dos participantes foi de 40,7 anos e IELT médio inicial de 0,92 minuto. Ambas as dosagens da substância demonstraram uma melhora significativa no IELT, controle sobre a ejaculação e satisfação com a relação sexual em comparação com o placebo, sendo que a dose de 60 mg foi superior à dose de 30 mg. Os valores médios (DP) de IELT no final do estudo foram de 1,66 (2,087), 2,86 (3,588) e 3,36 (3,973) minutos para placebo, dapoxetina 30 mg e 60 mg, respectivamente. As porcentagens de participantes que classificaram seu controle sobre a ejaculação durante a relação sexual como "razoável" a "muito bom" foram 3,6%, 3,3% e 3,5% na linha de base, e 25,8%, 55,1% e 56,5% no ponto final do estudo para os tratamentos com placebo, dapoxetina 30 mg e 60 mg, respectivamente.

Ademais, um estudo multicêntrico, duplo-cego, paralelo, controlado por placebo e randomizado examinou a eficácia da dapoxetina 30 e 60 mg em 1.320 homens com EP ao longo de 12 semanas. A idade média foi dos participantes foi de 40,4 anos, predominantemente caucasianos, com com IELT basal média de 0,90 min. No total, 1.017 homens completaram o estudo (placebo: 77,4%, dapoxetina 30 mg: 80,9% e 60 mg 72,8%). Ambas as doses também foram superiores ao placebo na melhoria do IELT e em parâmetros secundários, como controle sobre a ejaculação e satisfação com a relação sexual. Os valores médios (DP) de IELT no final do estudo foram: 1,84, 2,70 e 3,28 minutos para placebo, dapoxetina 30 mg e 60 mg, respectivamente. A maior dose foi significativamente superior à de 30 mg no IELT e na maioria dos parâmetros secundários relatados pelos pacientes (PRO).

Outro estudo duplo-cego avaliou a eficácia e segurança da dapoxetina 30 e 60 mg em homens com EP durante 24 semanas. O objetivo central foi demonstrar qual dose poderia prolongar o IELT em comparação com o placebo. Os secundários foram avaliar a proporção de indivíduos que tiveram um aumento de ≥2 categorias no controle sobre a ejaculação e uma diminuição de ≥1 categoria na angústia pessoal (classificados como respondedores), ou uma diminuição de ≥1 categoria na angústia pessoal, ou um aumento de ≥1 categoria na satisfação com a relação sexual.

O estudo demonstrou que ambas as doses foram superiores ao placebo em prolongar o IELT, melhoraram as taxas de resposta (definidas como um aumento de ≥2 categorias no controle sobre a ejaculação e uma diminuição de ≥1 categoria na angústia pessoal), diminuir a angústia pessoal em ≥1 categoria e melhorar a satisfação sexual em ≥1 categoria. O IELT médio aumentou do valor basal de ~0,9 min para 1,9, 3,1 e 3,5 min nos grupos placebo, dapoxetina 30 e 60 mg, respectivamente.

Todos os estudos relataram eventos adversos durante ao tratamento. A maioria desses foi de leve a considerável e foram mais relacionados aos sistemas gastrointestinal e nervoso central. Náusea, diarreia e tontura foram os mais comuns, tendendo a ser dose-dependentes. Ademais, mais participantes do grupo dapoxetina 60 mg descontinuaram o tratamento devido aos eventos adversos em comparação com grupos de 30 mg e placebo.

É importante ressaltar que os resultados não sugeriram uma eficácia da dapoxetina de 60 mg estatisticamente significativamente diferente da de 30 mg. Ademais, uma resposta dose-dependente também foi observada para os efeitos adversos, tornando questionável se uma dose mais alta deve ser permitida, dado que um benefício clínico adicional claro não foi demonstrado.

Em relação à segurança, além dos eventos adversos bem conhecidos associados aos ISRSs, a síncope é uma preocupação. Embora a incidência tenha sido baixa nos estudos, ela ocorreu com maior frequência em indivíduos que tomaram dapoxetina em comparação com o placebo (0,25% versus 0,04%). Considerando que tende a ocorrer dentro de 1 hora após a primeira dose e está associada a pausas sinusais, é provável que tenha origem neurocardiogênica.

Os ISRSs também foram associados a um aumento na incidência de suicidabilidade. No entanto, de acordo com o estudo de fase III nenhum aumento nessa taxa foi observado com a dapoxetina. Uma avaliação externa de narrativas cegas, usando o método caracterizado na Universidade de Columbia para avaliação de narrativas de suicidabilidade, foi obtida para todos os eventos adversos possivelmente relacionados ao suicídio no programa clínico, e não houve nenhum sinal claro de que a dapoxetina estivesse associada à algum evento. Por ser uma droga de ação curta e tomada apenas quando necessário, a substância pode levar a uma menor probabilidade no aumento do risco de suicídio.

Sendo assim, a eficácia da dapoxetina foi demonstrada em diferentes estudos, mostrando que o ELT é significativamente prolongado e está associado a melhorias na percepção de controle sobre a ejaculação, satisfação na relação sexual e redução do sofrimento pessoal. Essas também foram apoiadas pela percepção do parceiro quanto à satisfação na relação sexual e redução do sofrimento, além da percepção do casal sobre a utilidade do medicamento.