Daño hepático y metotrexato: ¿existe riesgo de fibrosis?

Sin embargo, estamos presenciando un cambio de paradigma histórico. La ciencia médica actual, armada con una mejor comprensión de la biología molecular y nuevas herramientas de diagnóstico no invasivas, está desmantelando lo que ahora se reconoce como uno de los malentendidos más persistentes en la farmacología clínica. La toxicidad hepática crónica atribuida al metotrexato está pasando de ser una "certeza" médica a ser relegada a la historia de las creencias inexactas. La revisión de Di Martino plantea que la hepatotoxicidad crónica atribuida al MTX ha sido sobreestimada, pero la guía BSR 2025 sigue reconociendo que existe hepatotoxicidad y que la relación con fibrosis continúa siendo parcialmente controvertida.

La distinción es clave: la hepatotoxicidad debe interpretarse en el contexto metabólico y hepático de cada paciente. En particular, la presencia de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica puede aumentar la vulnerabilidad al daño hepático durante el tratamiento con MTX, por lo que estos pacientes requieren una evaluación individualizada del riesgo. 

Para entender la preocupación histórica por el metotrexato, es necesario volver a los primeros estudios realizados en pacientes con psoriasis. En 1971, Roenigk y colaboradores describieron alteraciones hepáticas en pacientes tratados con MTX y contribuyeron a establecer una estrategia de vigilancia basada en la evaluación histológica.

Posteriormente, la clasificación histológica de Roenigk se incorporó a las recomendaciones para la monitorización de pacientes tratados con MTX y durante décadas las biopsias hepáticas formaron parte del seguimiento de determinados pacientes.

Con el conocimiento actual, resulta evidente que factores como obesidad, consumo de alcohol y alteraciones metabólicas también contribuían al riesgo de enfermedad hepática observado en estas cohortes. Sin embargo, no puede asumirse retrospectivamente que las lesiones descritas entonces fueran simplemente manifestaciones de MASLD.

 Durante años, la práctica clínica utilizó determinados umbrales de dosis acumulada de MTX como indicadores indirectos de riesgo y esto contribuyó al desarrollo de estrategias de vigilancia intensiva. Sin embargo, la dosis acumulada también funciona como un marcador del tiempo de exposición, durante el cual pueden actuar otros factores independientes de enfermedad hepática, como obesidad, diabetes o consumo de alcohol.

Un estudio multicéntrico publicado en 2023 encontró que la asociación entre exposición acumulada a MTX y fibrosis hepática podría haber sido sobreestimada. En ese estudio, los factores metabólicos, particularmente el índice de masa corporal y la diabetes, mostraron una asociación independiente con la rigidez hepática.

 Un estudio danés de gran escala con más de 40.000 pacientes reveló un dato crucial: los pacientes con psoriasis tienen peores resultados hepáticos que aquellos con artritis reumatoide (AR), incluso cuando reciben dosis idénticas de metotrexato. Esto ha dado lugar al concepto del "hígado psoriásico". Estos resultados sugieren que la enfermedad subyacente puede contribuir de manera independiente al riesgo hepático observado durante el tratamiento. En paralelo, los estudios de cohorte que evaluaron fibrosis con métodos no invasivos mostraron que el riesgo de fibrosis no parece explicarse únicamente por la dosis acumulada de metotrexato y está fuertemente condicionado por factores metabólicos del paciente:

●      Un Índice de Masa Corporal (IMC) superior a 28 kg/m².

●      Consumo excesivo de alcohol (más de 14 bebidas por semana).

●      Presencia de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico.

La suplementación con ácido fólico es una estrategia establecida durante el tratamiento con metotrexato, principalmente para reducir efectos adversos asociados a la depleción de folatos. Se han propuesto además mecanismos celulares mediante los cuales el folato podría modular el estrés oxidativo, la autofagia y el metabolismo lipídico; sin embargo, estos hallazgos provienen fundamentalmente de estudios mecanísticos y no permiten afirmar que la suplementación prevenga la progresión de la fibrosis hepática.

Entre los mecanismos propuestos se incluyen:

●     Alteración de la homocisteinilación de la Sintaxina 17, con posible inhibición de la autofagia.

●     Reducción de la síntesis de VLDL, que podría limitar la exportación hepática de lípidos.

Estos cambios podrían favorecer la acumulación de lípidos y la disfunción mitocondrial. Aunque se ha planteado que la suplementación con folato podría atenuar estas alteraciones, su relevancia clínica para prevenir la progresión de la enfermedad hepática asociada al metotrexato aún no está establecida.

El enfoque contemporáneo ha desplazado el uso sistemático de la biopsia hepática hacia una evaluación escalonada del riesgo mediante biomarcadores y técnicas no invasivas. La guía de la British Society for Rheumatology recomienda utilizar FIB-4 y, cuando esté indicado, elastografía en pacientes con factores de riesgo de enfermedad hepática que inician tratamiento con MTX.

Evaluación inicial: establecer una línea basal metabólica y hepática y calcular el FIB-4, que incorpora edad, plaquetas y transaminasas.

Estratificación: los puntos de corte de FIB-4 deben interpretarse considerando la edad y el contexto clínico. Valores bajos permiten identificar pacientes con baja probabilidad de fibrosis avanzada, mientras que valores elevados justifican una evaluación adicional.

Evaluación secundaria: en pacientes con riesgo aumentado, la elastografía puede aportar información adicional sobre la rigidez hepática y ayudar a seleccionar aquellos que requieren evaluación hepatológica especializada.

Monitorización de ALT: ante elevaciones persistentes o clínicamente relevantes de ALT debe evaluarse el contexto y considerarse la interrupción temporal del MTX según la magnitud de la alteración y las recomendaciones específicas. Di Martino et al. proponen umbrales prácticos para orientar esta decisión, pero estos no deben interpretarse como reglas universales.

La evidencia actual sugiere que el riesgo de fibrosis hepática crónica atribuido exclusivamente al metotrexato ha sido históricamente sobreestimado y que los factores metabólicos del paciente desempeñan un papel fundamental. Esto no significa que el MTX sea inocuo para el hígado ni que deba abandonarse la monitorización.

El desafío actual es identificar a los pacientes realmente vulnerables. La evidencia disponible permite avanzar desde una vigilancia basada principalmente en la dosis acumulada hacia una evaluación individualizada que considere enfermedad hepática preexistente, factores metabólicos y herramientas no invasivas de evaluación de fibrosis.