Criterios para el diagnóstico y la remisión de la acromegalia

La acromegalia causada por un adenoma hipofisario secretor de hormona del crecimiento (HC) puede afectar negativamente la calidad de vida (CV) y la mortalidad del paciente si no se diagnostica a tiempo y no se trata adecuadamente.

Las mediciones del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) y de la HC se utilizan comúnmente como marcadores bioquímicos de la actividad de la enfermedad. Los niveles de IGF-I reflejan la acción de la HC en el tejido periférico, principalmente en el hígado, mientras que los niveles de HC reflejan la actividad secretora del adenoma somatotropo.

> Ensayos de IGF-I y HC

En un paciente con signos y síntomas clínicos típicos de acromegalia, un valor de IGF-I > 1,3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad confirma el diagnóstico. La HC medida en ayunas puede ser útil para determinar el pronóstico o las complicaciones, pero no es necesaria para el diagnóstico.

En pacientes con resultados equívocos, las mediciones de IGF-I pueden repetirse utilizando el mismo ensayo validado, y la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) podría ser útil adicionalmente.

Las discrepancias en los ensayos de IGF-I son bien conocidas, y los rangos de referencia normales son específicos de cada inmunoensayo, observándose las mayores diferencias en los valores más altos. El IGF-I debe calibrarse según el estándar internacional vigente. Los rangos de referencia por edad deben basarse en un número adecuado de sujetos, pero es probable que no se requieran rangos de referencia por sexo después de la pubertad.

El índice de masa corporal (IMC) podría influir en los rangos normales de IGF-I, de modo que aquellos con IMC alto presentan niveles de IGF-I más bajos para su edad. Factores nutricionales, genéticos, metabólicos y hepáticos también pueden afectar las concentraciones de IGF-I, induciendo a menudo estados de resistencia a la HC.

> PTOG

El nadir de HC durante la PTOG se correlaciona con las concentraciones mínimas espontáneas de HC entre pulsos, que determinan la magnitud de la producción de IGF-I. Por lo tanto, el nadir de HC suprimido por glucosa es una evaluación indirecta de IGF-I y un reflejo de la neurorregulación de HC. Sin embargo, no existe un punto de corte para la HC con supresión de glucosa que excluya definitivamente el diagnóstico de acromegalia.

Los nadires de HC en adultos sanos varían según sexo, IMC y uso de anticonceptivos orales (AO) con estrógenos, y el rango de niveles valle espontáneos y con supresión de glucosa en adultos sanos puede solaparse con el de los pacientes con acromegalia. Por lo tanto, los nadires de HC con supresión de glucosa en pacientes con acromegalia con niveles medios de HC de 24 horas más bajos pueden estar dentro del rango de adultos normales. Además, hasta un tercio de los pacientes con acromegalia pueden presentar un aumento paradójico de HC tras la PTGO y pueden presentar un aumento de hasta el 50 % o más en los niveles de HC dentro de los 120 minutos posteriores a la ingesta de glucosa.

Al evaluar la evidencia disponible, se consideró por consenso que el diagnóstico es claro sin necesidad de PTOG, reservando esta prueba para los pacientes cuyos niveles hormonales basales no aclaran el diagnóstico.

Para la PTOG, se administran 75g de glucosa en ayunas y se evalúa el nadir de HC después de 30, 60, 90 y 120 minutos. Se pueden considerar los puntos de corte del nadir de HC de < 0,4 µg/L para un IMC < 25 kg/m² y < 0,2 µg/L para un IMC ≥ 25 kg/m². Como las mujeres que toman AO con estrógenos presentan nadires de HC más altos, la interrupción de los AO 4 semanas antes de la PTOG puede evitar estos efectos.

La PTOG se puede realizar de forma segura en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2; sin embargo, debido al efecto supresor de la hiperglucemia sobre los niveles de HC, los resultados deben interpretarse con precaución.

> Exploración clínica

Los cambios característicos en cara y cabeza, incluyendo el ensanchamiento y la maloclusión mandibular, la macroglosia y el agrandamiento de las manos, ocurren de forma insidiosa, pero a menudo son evidentes en la evaluación inicial. Además, debido al retraso en el diagnóstico, no deben pasarse por alto comorbilidades y complicaciones de la enfermedad, como hipertensión, diabetes mellitus y cifosis. De hecho, son signos de enfermedad activa y pueden ser evidentes en la presentación inicial. El deterioro de la calidad de vida, como resultado de la carga clínica y psicológica, puede estar presente en todas las etapas de la enfermedad.

> Imagenología

Se debe realizar una resonancia magnética (RM) hipofisaria con gadolinio a todos los pacientes. Los informes deben estandarizarse e incluir información sobre la invasión de las estructuras circundantes según el grado de Knosp modificado.

Las dimensiones del adenoma, la extensión supraselar e infraselar, la presencia de componentes quísticos y la hipo, iso o hiperintensidad en T2 en comparación con el lóbulo temporal adyacente pueden utilizarse para determinar la probabilidad de respuesta al tratamiento.

El diagnóstico equívoco de acromegalia asociada a microadenomas hipofisarios debe ser remitido a un neurorradiólogo experimentado para su revisión antes de considerar estudios de imagen adicionales. En muy raras ocasiones, pueden ser necesarias imágenes transversales y la medición de la hormona liberadora de HC (HCRH) para identificar un tumor neuroendocrino ectópico secretor de HCRH.

La ​​PET con 11C-metionina puede ser útil cuando la RM no puede identificar un adenoma en el diagnóstico inicial o, un adenoma residual. La disponibilidad limitada de la tecnología y del trazador limita su uso.

La diferenciación de las células somatotropas, lactotropas y tirotropas en la hipófisis está impulsada por el factor de transcripción PIT1. Los adenomas somatotropos se definen en el estudio anatomopatológico en base a la expresión de HC mediante inmunohistoquímica (IHQ), y también pueden observarse adenomas que secretan/expresan HC y prolactina.

Los informes deben incluir la evaluación de hormonas hipofisarias mediante IHQ. Los factores de transcripción pueden utilizarse para definir el linaje del adenoma y caracterizar el tipo celular cuando no se puede clasificar únicamente en base a la expresión hormonal.

La clasificación clinicopatológica de los adenomas hipofisarios, que considera la invasividad mediante el grado de Knosp y la invasión del seno esfenoidal, así como la proliferación por Ki-67 y las mitosis, permite distinguir los adenomas con un comportamiento potencialmente más agresivo y, por lo tanto, identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión.

La inmunopositividad para el receptor de somatostatina, el patrón de granulación y el estado de mutación AIP identifican a los pacientes con menor probabilidad de responder a la terapia con ligando del receptor de somatostatina (SRL).

Los signos y síntomas de la acromegalia son inespecíficos, y puede haber un retraso de 5 a 10 años o más entre la aparición del primer síntoma y el diagnóstico. El efecto es más pronunciado en pacientes mayores y en mujeres.

La exposición prolongada a un exceso de HC con retraso en el diagnóstico conlleva un mayor riesgo de comorbilidad y mortalidad. El diagnóstico tardío también permite el crecimiento continuo del adenoma, así como la invasión del seno cavernoso, lo cual limita el éxito de la resección quirúrgica. En estos pacientes, podría ser necesario tratamiento médico adyuvante o radioterapia dirigida a la masa residual tras la cirugía de citorreducción.

Todos los pacientes con una masa hipofisaria recién diagnosticada deben someterse a una medición de IGF-I. Se podría considerar el cribado con IGF-I en personas con signos, síntomas y comorbilidades clásicas de acromegalia, como agrandamiento acral y cambios orofaciales, especialmente si se acompañan de manifestaciones sistémicas inexplicables, como apnea del sueño o hipertrofia ventricular.

Si bien la remisión bioquímica es la evaluación principal del resultado del tratamiento, no es el único objetivo terapéutico en la acromegalia. En todos los casos, los hallazgos bioquímicos deben interpretarse en el contexto clínico de los signos y síntomas de acromegalia. En pacientes clínicamente controlados, se podría considerar mantener el nivel sérico de IGF-I en la mitad superior del rango de referencia relacionado con la edad para evitar la inducción de deficiencia de HC.

No existen estudios definitivos sobre la evaluación óptima de la remisión posoperatoria ni sobre el momento oportuno para su evaluación. Las tasas de remisión tras la cirugía, utilizando los resultados de la PTOG, se ven influenciadas por el punto de corte definido para la normalización de la HC, el momento de la medición y las características del adenoma.

Generalmente, la normalización del IGF-I medida 12 semanas después de la cirugía define el éxito quirúrgico. Algunos estudios definen la remisión temprana como la normalización a las 6 semanas, mientras que otros a las 12 semanas, o hasta 12 meses después de la cirugía. Sin embargo, se ha observado una normalización tardía del IGF-I hasta 24-57 meses después.

Los resultados discordantes de HC/IGF-I pueden ser un indicador de una actividad leve de la enfermedad en curso, lo que refleja una secreción desregulada pero persistente de HC somatotropa y una mayor capacidad de respuesta tisular. También pueden reflejar un retraso en la normalización del IGF-I después de la cirugía. Sin embargo, también puede ser una función de la variabilidad del ensayo y de los valores de corte.

Los niveles de IGF-I deben medirse 12 semanas después de la cirugía para determinar la remisión bioquímica posoperatoria. Dado que la magnitud de la disminución de la HC en el posoperatorio inmediato probablemente refleja el grado de éxito en la extirpación del adenoma, la evaluación aleatoria temprana de la HC entre el día 1 y el 14 y la comparación con los niveles preoperatorios de HC pueden determinar el grado de extirpación del adenoma y la posterior remisión a largo plazo.

La evaluación mediante PTOG puede proporcionar un mayor valor predictivo. Dado que la terapia SRL preoperatoria, utilizada en pacientes con factores de riesgo para resultados quirúrgicos más adversos, puede tener efectos de arrastre que continúan influyendo en los valores postoperatorios de IGF-I, la evaluación debe repetirse a los 3-6 meses para confirmar la remisión.

El seguimiento a largo plazo de pacientes con acromegalia no muestra un aumento del riesgo de mortalidad en pacientes que mantienen niveles normales de IGF-I, y la mejora en las tasas de control bioquímico en los últimos años se ha atribuido, al menos en parte, a la supresión eficaz de la HC con el uso de la terapia SRL.

Sin embargo, dado que la terapia SRL inyectable se administra mensualmente, el momento de la evaluación de IGF-I podría influir en la determinación del control bioquímico. Por lo tanto, el nivel de IGF-I medido en la última semana antes de la siguiente inyección debe utilizarse para determinar la necesidad de ajustar la dosis o considerar opciones de tratamiento alternativas si no se logra la normalización.

En pacientes tratados con SRL oral administrado diariamente, la evaluación de IGF-I para el ajuste de la dosis debe realizarse después de al menos 2 semanas de tratamiento. No se ha investigado sistemáticamente el momento oportuno para la evaluación en pacientes tratados una vez por semana.

En ensayos clínicos con pegvisomant, un antagonista del receptor de la HC, como terapia de primera línea, entre el 82 % y el 92 % de los pacientes lograron una normalización del IGF-I. Estudios con pegvisomant utilizado como terapia de segunda o tercera línea, muestran que aproximadamente entre el 54 % y el 64 % de los pacientes mantienen el control bioquímico a largo plazo.

Es probable que las tasas más bajas se deban, al menos en parte, a una titulación inadecuada de la dosis. Sin embargo, independientemente del control del IGF-I, los pacientes mostraron mejoras consistentes en la calidad de vida, así como una disminución de la glucemia en pacientes con y sin diabetes.

Los estrógenos y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (MSRE) inhiben la producción hepática de IGF-I, pero actualmente tienen un papel limitado en el tratamiento de la acromegalia.

En pacientes tratados con terapia médica dirigida al receptor de HC o al receptor de estrógeno, la evaluación de la eficacia se limita a la normalización del IGF-I. Con estos agentes, la evaluación de la HC no es informativa y no debe realizarse.

La acromegalia es una enfermedad crónica que requiere seguimiento de por vida para prevenir o minimizar los efectos nocivos de la hipersecreción de HC. Sin embargo, existen múltiples enfoques potenciales de monoterapia y terapia combinada según las características individuales del paciente y del adenoma.

El seguimiento debe considerar la evaluación bioquímica de la efectividad del tratamiento, estudios de imagen que evalúen la masa residual o recurrente, y las posibles complicaciones y comorbilidades de la acromegalia.

Dadas las altas tasas de remisión bioquímica tras la resección de microadenomas y las muy bajas tasas de recurrencia entre quienes logran la remisión posoperatoria, es probable que no sea posible realizar estudios rigurosos para definir el momento óptimo de la evaluación.

Durante el primer año posoperatorio, las mediciones de IGF-I cada 3 a 6 meses pueden ser apropiadas para confirmar la remisión y, posteriormente, cada 6 a 12 meses para monitorizar una posible recurrencia. La PTOG podría ser útil para evaluar a pacientes con niveles limítrofes de IGF-I y signos clínicos de actividad de la enfermedad.

En pacientes que no alcanzaron la remisión posoperatoria y que reciben tratamiento con SRL adyuvante, se debe evaluar el IGF-I 3 meses después del inicio o ajuste de dosis de SRL inyectable y 2 a 4 semanas después del inicio o ajuste de dosis de SRL oral para establecer una pauta posológica óptima, y posteriormente cada 6 a 12 meses una vez alcanzado el control bioquímico. La HC aleatoria podría ser útil en casos selectos donde la evaluación del comportamiento del adenoma sea una preocupación. Dado que el pegvisomant y la cabergolina tienen una vida media más corta que la SRL inyectable, se debe evaluar el IGF-I cada 1 a 3 meses después del inicio o ajuste de dosis para establecer la pauta posológica, y posteriormente cada 6 a 12 meses.

En pacientes que reciben radioterapia para la masa residual/recurrente, la terapia médica se utiliza como tratamiento puente hasta que se observe el efecto de la radiación. El IGF-I debe evaluarse a intervalos adecuados para la terapia médica utilizada. Con una disminución sostenida del IGF-I dentro del rango objetivo, el tratamiento puede pausarse al menos una vez al año, dependiendo de la rapidez de la disminución del IGF-I, para evaluar el inicio de la remisión inducida por radiación.

De los pacientes que logran la remisión bioquímica posoperatoria, un porcentaje ínfimo de aquellos con recurrencia muestran evidencia de nueva masa tisular en la RM, y un número aún menor requiere una segunda cirugía. De igual manera, el crecimiento del adenoma durante la terapia con SRL es poco frecuente, y es probable que estos pacientes presenten primero cambios bioquímicos si recurren. Por lo tanto, el seguimiento regular mediante RM no está indicado.

Los factores que justifican la necesidad de una RM de seguimiento incluyen aquellos pacientes de mayor edad al momento de la presentación, que tienen mayor probabilidad de presentar adenomas más pequeños y una enfermedad menos agresiva, y aquellos con hipointensidad ponderada en T2, que son más tendientes a mostrar una respuesta más favorable a la SRL.

Se deben utilizar los mismos estándares para la obtención de imágenes y la presentación de resultados en el seguimiento que en el diagnóstico. La RM debe realizarse entre 3 y 6 meses después de la operación y utilizarse como referencia para evaluaciones posteriores. Luego, se debe realizar una RM ante signos de progresión bioquímica o clínica de la enfermedad y cuando se considere un cambio en la modalidad terapéutica.

La PET con 11C-metionina puede facilitar la localización del adenoma residual en pacientes con hipersecreción persistente de HC tras la terapia primaria (y posterior) cuando los hallazgos de la RM son equívocos.

El manejo eficaz de las comorbilidades y complicaciones de la acromegalia a largo plazo es fundamental para maximizar los resultados. La hipertensión y la diabetes se asocian con un aumento de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. La necesidad de evaluar las comorbilidades comunes, como el hipopituitarismo, la apnea obstructiva del sueño y las fracturas vertebrales depende de los síntomas clínicos y del comportamiento del adenoma.

Aunque los pacientes con acromegalia tienen un mayor riesgo de cáncer de colon, no se han demostrado mayores tasas de mortalidad específica por cáncer. Las guías sugieren el cribado regular de los pacientes en riesgo a partir de los 40 años. Para todos los demás cánceres con mayor frecuencia reportada en la acromegalia, incluido el cáncer de tiroides, el cribado se realizará de acuerdo con las guías para la población general.

SAGIT y ACRODAT son herramientas de puntuación que utilizan múltiples parámetros específicos de la enfermedad para definir la gravedad de la acromegalia. SAGIT permite estandarizar la puntuación para evaluar signos y síntomas, comorbilidades asociadas, niveles de HC e IGF-I y características del adenoma. ACRODAT clasifica la actividad de la enfermedad como estable, leve o grave según el nivel de IGF-I, el estado del adenoma, las comorbilidades, los síntomas y la calidad de vida. Ambos instrumentos pueden ser útiles en la práctica clínica para evaluar los cambios en la gravedad y la progresión de la acromegalia.

Las evaluaciones de seguimiento identifican a los pacientes con mayor probabilidad de mostrar una buena respuesta a las opciones de terapia médica de segunda y tercera línea, si se considera necesario. También pueden utilizarse para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de opciones de tratamiento con un perfil de seguridad mejorado o una pauta posológica más conveniente.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol