Crises de asma: o papel dos biomarcadores tipo 2

A asma é uma doença crônica que afeta cerca de 400 milhões de pessoas no mundo. Devido à sua morbidade e custos com saúde, é essencial prever e evitar crises. O tratamento costuma ser ajustado com base no histórico de ataques e em fatores clínicos, como despertares noturnos, limitação nas atividades e uso frequente de medicamentos. Além disso, é baseada em evidências de danos, como declínio da função pulmonar e ataques anteriores. No entanto, esses sinais geralmente só são detectados após a ocorrência das crises, o que limita a prevenção eficaz.

Esse modelo apresenta limitações: fatores como histórico de asma anterior ou sexo atribuído ao nascer não são modificáveis. Por outro lado, a função pulmonar e os sintomas podem ser tratados, mas nem sempre reduzem o risco. Como exemplo, broncodilatadores aliviam os sintomas, mas não previnem ataques. Além disso, a função respiratória precisa piorar para ter valor prognóstico, o que implica danos antes da intensificação do tratamento. Por isso, identificar fatores que revelem vias biológicas causais e controláveis pode ser mais eficaz do que apenas aliviar os sintomas.

A inflamação do tipo 2, comum e tratável, é uma causa frequente de crises de asma. Pode ser identificada por dois biomarcadores acessíveis — eosinófilos no sangue e FeNO — que respondem ao tratamento com corticosteroides ou terapias biológicas. Por isso, ambos são considerados características mutáveis, essenciais para redefinir o manejo das doenças das vias aéreas.

Estudos anteriores sugeriram escalas de risco para crises de asma baseadas em biomarcadores, mas sem análises estatísticas robustas das interações entre os fatores. Além disso, o potencial sinérgico dos eosinófilos no sangue e do FeNO ainda não havia sido demonstrado, possivelmente devido à correlação entre eles e ao tamanho limitado das amostras.

Sendo assim, Meulmeester e colaboradores (2025) desenvolveram uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs), chamada Oxford Asthma Attack Risk Scale 2 (ORACLE2), que buscou quantificar o valor prognóstico desses marcadores inflamatórios tipo 2 e de características clínicas na previsão de crises asmáticas.

O estudo realizou uma busca na base MEDLINE entre 1993 e 2021 por ensaios clínicos randomizados que analisassem os efeitos de esquemas fixos de tratamento sobre a frequência de crises de asma, com pelo menos seis meses de acompanhamento e dados iniciais de eosinófilos no sangue e FeNO.  Foram incluídos participantes com 12 anos ou mais, com a qualquer gravidade da doença, alocados nos grupos controle.  A análise focou em crises graves (≥3 dias de corticosteroides sistêmicos) e no valor prognóstico dos biomarcadores inflamatórios tipo 2. A maioria (92%) dos 6.513 pacientes incluídos tinha asma moderada a grave, com histórico de crises ou controle insatisfatório; 20% não tiveram ataques no último ano e 15% apresentavam sintomas parcialmente controlados. Durante o acompanhamento de 5.482 pessoas-ano, ocorreram 4.615 crises graves, resultando em uma taxa anualizada de 0,84 por pessoa-ano.

Na análise multivariada, observou-se que níveis elevados de eosinófilos no sangue e FeNO estavam associados a maior risco de crises, com aumento de 1,4 vezes no risco para cada elevação de 10 vezes nos biomarcadores.  

A análise também revelou um efeito sinérgico entre eosinófilos e FeNO, evidenciado por curvas de spline divergentes. A combinação de eosinófilos ≥0,30×10⁹/L e FeNO ≥50 ppb foi associada a quase o dobro do risco de crises em comparação com níveis baixos desses biomarcadores. Essa combinação refletiu componentes distintos da resposta imune tipo 2: eosinófilos indicaram IL-5 circulante e FeNO foi ligado à sinalização de IL-13 nas vias aéreas, ambos associados à migração de eosinófilos para os brônquios, produção de muco, espessamento da parede das vias aéreas e aumento do tônus brônquico.

Outros fatores associados ao aumento do risco incluíram histórico de crises no último ano, gravidade da doença, queda de 10% no FEV₁, aumento de 0,5 na pontuação do questionário do controle da asma de 5 itens (ACQ-5), sexo feminino, IMC elevado, número de hospitalizações anteriores, tabagismo, rinite alérgica, sinusite crônica com pólipos e redução no FEV₁/FVC. Por outro lado, a reversibilidade pós-broncodilatador foi associada a menor risco de crises, sendo considerada um fator protetor.

A heterogeneidade entre os estudos foi significativa, refletindo diferenças nas características dos pacientes e da doença. Ainda assim, os efeitos prognósticos dos biomarcadores foram consistentes, reforçando seu papel na estratificação de risco e na identificação de pacientes que mais se beneficiam de terapias anti-inflamatórias.