COVID-19 prolongada em crianças

Atualmente, um dos principais desafios da medicina é identificar as sequelas de longo prazo do coronavírus 19 (COVID-19). Desde o início do surto pandêmico de síndrome respiratória aguda grave tipo 2 (SARS-CoV-2)¹, surgiram evidências de sintomas persistentes em adultos com prevalência de até 80%.²

O espectro de sintomas é extenso e os mais relatados incluem fadiga, cefaléia, distúrbios de atenção, perda de cabelo e dispnéia.²

Várias organizações de saúde emitiram diferentes definições dessa nova síndrome em adultos.^3-5  Recentemente, uma definição de pesquisa da COVID prolongado em crianças foi derivada de um processo Delphi.⁶

As crianças raramente desenvolvem doença respiratória grave na fase aguda da COVID-19, embora um número limitado de pacientes apresente uma condição inflamatória multissistêmica bem definida, que pode levar à falência de múltiplos órgãos e choque, conhecida como síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica temporariamente associada com o SARS-CoV-2 (PIMS-TS)⁷ ou síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C).⁸

Desde outubro de 2020, as preocupações dos pais sobre sintomas persistentes em crianças meses após a infecção aguda por SARS-CoV-2 estão sendo levantadas.⁹ Em novembro de 2020, uma série de casos da Suécia descreveu um grupo de 5 meninas com COVID-19 prolongada.¹⁰ Desde então, acumularam-se estudos sobre essa condição na população pediátrica, embora seja relatada alta variabilidade em termos de definição, prevalência e sintomas.¹¹ Portanto, os Pellegrino e colaboradores (2022) realizaram uma revisão sistemática da literatura para resumir as evidências atuais sobre essa condição emergente em crianças, com foco na prevalência e apresentação clínica.

 > Desenho

Uma revisão sistemática da literatura foi realizada de acordo com as recomendações das diretrizes de Itens Preferenciais de Relatórios para Revisões Sistemáticas e Meta-Análise (PRISMA).¹² A pesquisa foi realizada através do MEDLINE pelo PubMed e MedrxiV, para artigos disponíveis até 15 de fevereiro de 2022. As referências de todos os artigos relevantes também foram verificadas e os artigos pertinentes foram incluídos. Os termos de pesquisa, limitados ao título ou resumo, foram: "COVID-19 pós-agudo", "COVID-19 prolongada", "SARS-CoV2", "sequelas", "COVID-19", "crianças", “peadiatria”.

 > Critérios de inclusão e exclusão

A pesquisa restringiu-se ao idioma inglês. Artigos relatando a prevalência e sintomas da COVID-19 com base nos dados originais na população pediátrica foram incluídos independentemente do desenho do estudo. Foram excluídos artigos de revisão, comentários, editoriais e cartas ao autor sem os dados originais. O tamanho da amostra não foi critério de exclusão. Estudos sobre PIMS-TS foram excluídos, exceto onde o número de pacientes com PIMS-TS era mínimo.^13,14

 > Extração de dados

Publicações duplicadas foram removidas, então dois autores separados verificaram títulos e resumos e removeram estudos irrelevantes com base nos critérios de inclusão e exclusão. Os artigos foram classificados como estudos de coorte ou série de casos e, dependendo da fonte de informação, baseados em pesquisas ou questionários ou baseados em dados clínicos. A população incluída, o teste usado para o diagnóstico da infecção por SARS-CoV-2, o tempo de acompanhamento, a definição de COVID prolongado e a apresentação clínica foram extraídos de cada estudo em crianças. Estudos incluindo um número mínimo de pacientes com PIMS-TS foram incluídos e a prevalência de sintomas persistentes recalculada após a exclusão de casos de PIMS-TS para fins de comparabilidade.

 > Avaliação de qualidade

Para estudos observacionais, foram avaliadas as recomendações de adesão ao Relatório de Fortalecimento para Estudos Observacionais em Epidemiologia (STROBE).¹⁵ A qualidade da série de casos foi avaliada com o Joanna Briggs Institute (JBI) Critical Appraisal Checklist for Case Series.¹⁶

 > Ética

A aprovação da ética não foi necessária para o componente de revisão sistemática deste estudo.

 > Características e qualidade do estudo

No geral, 214 artigos foram inicialmente recuperados e, após triagem e seleção, 22 artigos foram incluídos na revisão. Os tipos de estudos foram os seguintes: 12 estudos de coorte (8 prospectivos^13,14,17-22, 3 retrospectivos^23-25 e 1 ambidirecional²⁶), 7 estudos transversais^27-33, e 3 séries de casos^10,34,35. Sete estudos foram baseados em dados avaliados diretamente^{13,17,23,25,31,34,35}, incluindo um estudo com um grupo de controle.³¹

Quinze estudos foram baseados em entrevistas ou questionários, dos quais 2 foram dirigidos a pediatras^28,30 e 13 a cuidadores ou pacientes^{10,14,18-22,24,26,27,29,32,33}, entre estes 8 forneceram um grupo de controle^{18-20,22,24,26,32,33}. A idade mediana das crianças variou de 9,16³¹ a 17,6 anos³². Termos e definições eram bastante variáveis. A definição mais comumente usada foi baseada em sintomas que persistem por mais de 4 semanas desde a infecção aguda ou internação hospitalar^{13,19,20,24,26,27,31,34}. No entanto, outras definições usadas variam de sintomas que persistem por 2 meses^10,19,32 a 5 meses²¹. O tempo de seguimento variou de 4 semanas³⁴ a 13 meses²⁴.

 > Prevalência relatada da COVID-19 prolongada em estudos pediátricos

A prevalência da COVID prolongada variou acentuadamente de 1,6³⁴ a 70%²⁶. A prevalência mais baixa foi relatada em uma série de casos francesa descrevendo 7 casos de COVID-19 prolongada de 661 crianças com diagnóstico positivo da COVID-19.³⁴ A maior prevalência foi encontrada em um estudo letão relatando sintomas contínuos após 4 semanas em 70% da coorte positiva.²⁶ Um estudo transversal italiano baseado no questionário ISARIC³⁶ para cuidadores, mostrou uma prevalência semelhante de 58,1% de crianças com sintomas persistentes após 4 semanas de infecção aguda. Ao excluir 3 pacientes diagnosticados com PIM-ST, a prevalência de COVID prolongado diminuiu para 56,7%.²⁷

Esta última prevalência foi consistente com dados de um estudo baseado em um exame clínico padronizado em 92 pacientes ambulatoriais com um tempo médio de acompanhamento de 55 dias após COVID-19 agudo.²³. Pelo contrário, em um estudo posterior, de acordo com a maioria dos pediatras italianos entrevistados, a persistência dos sintomas após o COVID-19 foi inferior a 20%.³⁰

 > Quadro clínico

O espectro clínico avaliado entre os estudos variou acentuadamente. Os sintomas relatados com mais frequência foram os seguintes: fadiga (2³¹ a 87%²⁸), dor de cabeça (3,5²¹ a 80%¹⁹), dores musculares ou articulares (0,7³³ a 66%¹⁴), aperto ou dor no peito (1,3³³ a 51%²⁵), dispneia (2²³ a 57,1%³⁴) e paladar ou olfato alterados (4,7²¹ a 84%¹⁹).

A limitação na função diária que afetou a frequência escolar foi relatada em 5 estudos^{14, 17,28, 29,3} variando de 10,5³² a 58,9%¹⁷. A carga média de sintomas foi de 8 sintomas em toda a doença¹⁹ com tendência a diminuir ao longo do tempo^19,32. Segundo Osmanov et al, a dor de cabeça e os distúrbios do sono tendem a diminuir mais lentamente do que os outros.²¹

 > Resultados de estudos controlados

Apenas oito dos estudos incluídos na revisão forneceram um grupo de controle.^{18–20, 22, 24, 26, 32, 33} Um dos primeiros estudos de coorte pareados na população pediátrica foi o estudo CLoCK.³⁷ Os resultados preliminares do último estudo demonstraram que 3 meses após a infecção aguda, 66,5% das crianças positivas apresentaram pelo menos um sintoma, em linha com o grupo de controle negativo, onde 53,4% das crianças apresentaram sintomas ao mesmo tempo.²² A diferença aumentou quando os autores compararam crianças com 3 ou mais sintomas: 30,3% entre o teste positivo e 16,2% entre o teste negativo,²² sugerindo uma maior carga de sintomas no grupo caso, como visto também em dois estudos dinamarqueses.^24,32

Molteni et al. identificaram duas classes de crianças com base na duração da doença, designadas LC28 se a duração fosse superior a 28 dias e LC56 se fosse superior a 56 dias.¹⁹ A prevalência observada foi respectivamente de 4,4% e 1,8% entre as crianças com histórico de infecção por SARS-CoV-2, enquanto apenas 0,9% das crianças do grupo controle queixaram-se de sintomas que duraram mais de 28 dias.¹⁹ Esses resultados foram consistentes com os derivados da maior coorte até o momento, na qual crianças com histórico de infecção por SARS-CoV-2 relataram sintomas persistentes com mais frequência do que o grupo controle, com uma diferença percentual de 0,8%.²⁴

Um estudo letão comparou crianças com infecção anterior por SARS-CoV-2 com crianças com outras infecções não causadas pelo vírus da COVID-19, indicando que a persistência dos sintomas é mais evidente com o coronavírus do que com qualquer outra infecção.²⁶ Por outro lado, não foi encontrada diferença significativa em uma coorte suíça que descreveu sintomas com duração superior a 4 semanas em 4% dos soropositivos e superior a 12 semanas em 9%, comparável à prevalência no grupo soronegativo (respectivamente 2% e 10 %).¹⁸

Entre os estudos controlados, o espectro clínico da COVID prolongada é indefinido. Stephenson et al descreveram cansaço (23% vs. 14,2%) e dor de cabeça (39% vs. 24,2%) como relatados com mais frequência no grupo de casos e não encontraram diferença na distribuição dos escores de saúde mental e bem-estar entre os dois grupos.²² Da mesma forma, dores de cabeça e dificuldades de concentração, com fadiga, foram os sintomas mais frequentes no grupo de casos do estudo LongCOVIDKidsDK.³²

Além disso, em um estudo de coorte nacional, fadiga, anosmia e ageusia foram significativamente associados à infecção anterior por SARS-CoV-2, enquanto dificuldades de concentração, dor de cabeça, artromialgia e sintomas gastrointestinais foram mais frequentes no grupo controle.²⁴ Os dois últimos estudos relataram melhora na qualidade de vida em crianças com história prévia de infecção por SARS-CoV-2. Os autores especulam que a menor sensação de bem-estar em crianças não infectadas pode refletir os efeitos das restrições sociais.^24,32

> Alterações nas imagens e testes funcionais em crianças com COVID-19 prolongada

A persistência de sintomas prolongados da COVID-19 foi associada a um padrão hipometabólico na tomografia por emissão de pósitrons (PET) de 2-[18F]-fluorododoglicose (FDG) (PET) do cérebro, envolvendo os lobos temporais mediais bilaterais, fluxo cerebral, cerebelo e olfatório direito giro em 7 crianças francesas com COVID-19 prolongada.³⁴

Os dados sobre possível envolvimento cardíaco são conflitantes. Erol et al. descreveram uma diferença estatisticamente significativa na pressão arterial sistólica, diâmetro da parede posterior do ventrículo esquerdo, espessura relativa da parede e valores de excursão sistólica do plano anular tricúspide entre crianças com histórico de SARS-CoV-2 e controles.³¹

Em um estudo de coorte prospectivo de Israel, nenhuma anormalidade ecocardiográfica foi documentada em crianças com COVID prolongada, embora um desempenho inferior em um teste de esforço tenha sido observado, sugerindo algum grau de incompetência cronotrópica.¹⁷ Anormalidades eletrocardiográficas (ECG) foram descritas em uma minoria de pacientes ambulatoriais com COVID-19, e nenhum dos indivíduos afetados apresentou anormalidades ecocardiográficas. As anormalidades do ECG foram resolvidas com o tempo e não foram associadas à gravidade da doença aguda.²⁵

Um padrão obstrutivo leve reversível foi evidenciado no teste de função pulmonar em quase metade das crianças na coorte de Israel ,¹⁷ enquanto sequelas pulmonares de longo prazo não foram evidenciadas por ultrassonografia pulmonar^38,39 e testes de função pulmonar em 3 estudos^38-40.

 > Fatores de risco para COVID-19 prolongada em crianças

Na coorte do estudo CLoCK, tanto no grupo positivo quanto no negativo, aqueles com sintomas múltiplos eram mais propensos a ser do sexo feminino, adolescente e ter pior estado de saúde física e mental.²² O mesmo grupo de crianças teve maior probabilidade de relatar problemas de mobilidade, autocuidado, atividades habituais e dor/desconforto após a infecção.²²

A idade avançada foi relatada como um fator de risco para sintomas persistentes após a infecção por SARS-CoV-2 em 9 estudos.^{17,19-21,23,24,26,29,32} Em relação ao gênero, em um estudo transversal dinamarquês, as mulheres eram mais propensas a apresentar sintomas com duração superior a 2 meses do que os homens, tanto no grupo caso quanto no grupo controle³², enquanto, de acordo com Roge et al., os sintomas foram mais frequentes entre pacientes do sexo feminino, com diferenças mais significativas nas sequelas cognitivas e neurológicas.²⁶ Além disso, doenças alérgicas²¹ e pré-condições de longo prazo²⁰ foram identificadas como fatores de risco potenciais para COVID prolongada.^20,21

O sobrepeso foi descrito como um fator de risco para COVID prolongada em adultos.¹⁷ Entre os estudos incluídos na revisão, não foram identificadas diferenças estatisticamente significativas em termos de índice de massa corporal (IMC) entre crianças que relataram sintomas persistentes e controles.^17,31. No entanto, recentemente, Bloise et al., descreveram a obesidade como um fator de risco potencial para a síndrome COVID prolongada também na faixa etária pediátrica.⁴¹

Nenhuma correlação foi observada entre a gravidade da doença aguda e a duração dos sintomas^27,31, exceto em um estudo envolvendo apenas pacientes hospitalizados nos quais a internação na unidade de terapia intensiva (UTI) foi associada a COVID prolongado.²⁹

> Tratamento e acompanhamento das crianças com COVID-19 prolongada

Afirma-se a necessidade de planos de reabilitação para pacientes com COVID-19 prolongada em adultos⁴², enquanto os efeitos dessa síndrome em crianças não são claros e os dados sobre acompanhamento e manejo são escassos. No entanto, de acordo com os pediatras holandeses, 29% das crianças com suspeita de COVID prolongada necessitaram de uma abordagem multidisciplinar, incluindo fisioterapia e apoio psicológico.²⁸ Na Itália, 86% dos pediatras afirmaram que nenhum centro de referência dedicado a ajudar crianças em recuperação de COVID-19 estava disponível em sua área.³⁰

Sete estudos^{13,17,23,25,31,34,35} com dados clínicos (incluindo 549 crianças com histórico de infecção por SARS-CoV-2) e 15 estudos^{10,14,18-22,24,26-30,32,33} com base em entrevistas ou questionários (incluindo 28.227 crianças com histórico de infecção por SARSCoV-2). Os dados são difíceis de comparar devido à grande variabilidade entre os estudos em termos de desenho do estudo, tempo de acompanhamento e definições da COVID prolongada, resultando em diferentes critérios de inclusão.

O resultado final é uma ampla discrepância na prevalência de sintomas e COVID prolongada em geral. A variabilidade considerável de prevalência e carga de sintomas pode indicar que os estudos estão avaliando diferentes doenças, sugerindo que uma definição de caso harmonizada é urgentemente necessária. Fadiga, dor de cabeça, artromialgia, falta de ar e alteração do olfato ou paladar parecem ser os sintomas mais comuns.

De acordo com a definição da OMS, o impacto no funcionamento diário é crucial para definir a COVID prolongada.

Curiosamente, a maioria dos estudos baseou-se apenas na persistência dos sintomas e apenas 5 estudos relataram uma limitação na função diária atribuível à COVID prolongado^{14,17,28,29,32}. É importante sublinhar que a maioria dos estudos foi baseada em informações relatadas por proxy, enquanto os dados relatados pelos médicos eram esparsos.

A adolescência, condições crônicas pré-existentes e doenças alérgicas foram identificadas como fatores de risco potenciais para sintomas persistentes após doença aguda.^{17,19-24,26,29,32} No entanto, é necessária uma avaliação crítica para entender esses achados, por exemplo, crianças mais novas têm menos probabilidade de relatar sintomas relevantes de forma consistente e isso pode levar a uma subestimação da prevalência de sintomas nessa idade. Como a maioria dos dados é derivada de pesquisas online, o viés de memória e o viés de seleção devem ser considerados, pois indivíduos sintomáticos podem ter maior probabilidade de participar e as respostas podem não ser precisas.

Curiosamente, sintomas persistentes também foram descritos em crianças com COVID-19 leve ou assintomático anterior e não há correlação entre a gravidade da doença aguda e COVID prolongado.^27,31

Além disso, não está claro se os sintomas persistentes estão relacionados à própria infecção viral ou expressam os efeitos da pandemia, isolamento e suspensão escolar nas crianças.

O isolamento e a limitação social afetam negativamente a saúde mental de crianças e adolescentes.⁴³ Este fato pode explicar por que nenhuma diferença estatisticamente significativa foi encontrada entre populações soropositivas e soronegativas em sintomas neurocognitivos, dor e humor.⁴⁴ Dois estudos relataram melhor qualidade de vida em crianças infectadas com SARS-Cov-2 do que nos controles e a menor sensação de bem-estar em crianças não infectadas pode refletir as implicações psicológicas da pandemia.^24,32 Portanto, é obrigatório ter um grupo de controle para entender completamente os resultados.

Quando um grupo de controle foi fornecido, os pacientes com histórico de infecção por SARS-CoV-2 tiveram maior probabilidade de apresentar maior prevalência de sintomas persistentes^{19,20,24,26,23,33,37}, exceto em um estudo baseado em uma pequena amostra¹⁸. Em particular, a prevalência dos sintomas diminuiu ao longo do tempo, com dor de cabeça e distúrbios do sono diminuindo mais lentamente, o que pode ser impulsionado por um mecanismo psicológico.²¹ Desde o início da pandemia de SARS-CoV-2, várias variantes preocupantes foram identificadas. Parece que os casos de ômicron têm menos probabilidade de experimentar COVID prolongada em comparação com os casos da variante delta.l⁴⁵ No entanto, atualmente, faltam dados sobre crianças e jovens.

Os sintomas observados afetaram os sistemas cardiorrespiratório, gastrointestinal e neurológico, sendo necessária reabilitação e apoio psicológico.²⁸ Portanto, uma abordagem multidisciplinar parece ser necessária para apoiar crianças e adolescentes. As diretrizes do NICE recomendam uma investigação em pessoas que apresentam sintomas novos ou contínuos 4 semanas ou mais após a COVID-19 aguda, e isso inclui hemograma completo, testes de função renal e hepática, proteína C-reativa e um teste de tolerância ao exercício.³ Atualmente, não foi estabelecido um acompanhamento estruturado e faltam centros de referência para a população pediátrica.³⁰

Os mecanismos subjacentes à condição pós-COVID não estão claramente definidos; no entanto, vários modelos de patogênese foram apresentados. Uma das hipóteses mais suportadas é baseada na persistência do vírus ou de um componente do vírus.⁴⁶ Vários estudos demonstraram depuração prolongada de SARS-CoV-2 no trato respiratório, fezes e biópsias intestinais, mesmo em pacientes assintomáticos.^47,48 Isso pode levar a uma resposta imune exacerbada, resultando em níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-6, IL-1β e TNF.^49,50

Um estado pró-inflamatório persistente poderia explicar danos aos órgãos e sintomas prolongados, como fadiga, dor de cabeça e olfato prejudicado.^46,48

Além disso, vários tipos de autoanticorpos são produzidos durante a infecção por SARS-CoV-2 devido a um mecanismo de mimetismo molecular entre autoantígenos e epítopos de pico [51]. Autoanticorpos contra receptores acoplados à proteína G (GPCRs) foram associados à condição pós-COVID-19. Como os GPCRs podem alterar o processamento neuronal e vascular, a produção de autoanticorpos pode explicar alguns dos sintomas neurológicos e cardiovasculares em pacientes com COVID de longa duração.⁴⁸

A revisão dos autores teve limitações. Considerando que a literatura sobre COVID-19 prolongada está aumentando rapidamente, uma atualização contínua das evidências é obrigatória.

Problemas metodológicos eram comuns entre os estudos incluídos: estudos de coorte pareados eram limitados, uma comparação com outras doenças virais raramente era fornecida e a maioria dos dados baseava-se em estudos baseados em questionários.

A prevalência de sintomas foi baseada principalmente em auto-relato e pesquisas online; portanto, vieses de recordação e seleção devem ser considerados. Além disso, a maioria dos estudos incluídos na revisão foram publicados antes de a OMS publicar a definição de pós-COVID-19, levando a um delineamento heterogêneo da condição entre os estudos.

Por fim, a exclusão de crianças com STPIMS, que geralmente se queixam de sintomas mais graves e persistentes, pode ter impacto na estimativa da prevalência da COVID-19 prolongada.

As evidências de COVID-19 prolongada em crianças são limitadas, heterogêneas e baseadas em estudos de baixa qualidade. Como a prevalência precisa da condição permanece indefinida, é difícil distinguir entre as queixas funcionais da síndrome pós-aguda da COVID e os efeitos do isolamento social.

Mais estudos de alta qualidade são necessários para definir o manejo ideal dessa condição emergente e estabelecer quais recursos são necessários para lidar com a COVID prolongada e os efeitos negativos gerais ao longo da vida da pandemia de SARSCoV-2 em crianças e adolescentes.

Como a OMS forneceu uma definição de pesquisa de COVID de longo prazo, seu uso deve ser promovido em estudos futuros para harmonizar os dados.

Estudos clínicos controlados por meio de questionários devem ser incentivados para garantir uma análise objetiva da verdadeira prevalência e características da COVID-19 prolongada em crianças. Além disso, o impacto de novas variantes na sua prevalência deve ser investigado para garantir os sistemas de saúde e alocar adequadamente seus recursos.

A síndrome de COVID prolongada em crianças e adolescentes é uma entidade com evidências limitadas. A literatura relata que sintomas como fadiga, cefaleia, artralgia, mialgia, dor no peito e dispnéia com diferentes e amplas prevalências. Por outro lado, idade avançada, sexo feminino e condições crônicas prévias estão associados a sintomas mais persistentes.

Mais estudos controlados, mais robustos metodologicamente e com definições universais da COVID prolongada, devem ser realizados para apoiar os dados detalhados na revisão.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa