COVID-19: Fluvoxamina reduz o risco de hospitalização prolongada

Resumo

> Antecedentes

Evidências indicaram um possível papel terapêutico da fluvoxamina para COVID-19. No ensaio TOGETHER para pacientes com sintomas agudos da doença, o objetivo foi avaliar a eficácia da fluvoxamina versus placebo na prevenção de hospitalização definida como retenção em um ambiente de emergência para COVID-19 ou transferência para um hospital terciário.

> Métodos

Realizou-se um ensaio de plataforma adaptativa, randomizada e controlada por placebo conduzida entre adultos brasileiros sintomáticos de alto risco confirmado como positivo para SARS-CoV-2 e incluiu pacientes elegíveis de 11 centros clínicos no Brasil com um conhecido fator de risco para progressão da doença.

Os pacientes foram randomizados (1: 1) para fluvoxamina (100 mg duas vezes ao dia por 10 dias) ou placebo (ou outros grupos de tratamento não relatados aqui). A equipe do estudo, a equipe do centro e os pacientes desconheciam a alocação do tratamento.

O desfecho primário foi um resultado composto de hospitalização definida como retenção em um ambiente de emergência da COVID-19 ou transferência para um hospital terciário devido a doença até 28 dias após a randomização com base na intenção de tratar.

Os pesquisadores utilizaram uma estrutura analítica bayesiana para estabelecer os efeitos juntamente com a probabilidade de sucesso da intervenção em comparação com o placebo. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov (NCT04727424) e está em andamento.

> Resultados

Os pesquisadores selecionaram 9.803 participantes potenciais para este ensaio. O ensaio começou em 2 de junho de 2020, e o protocolo atual relatou a randomização da fluvoxamina de 20 de janeiro a 5 de agosto de 2021, quando os braços do ensaio foram interrompidos por superioridade.

Designaram 741 pacientes para fluvoxamina e 756 para placebo.

A idade média dos participantes era de 50 anos (variação de 18 a 102 anos); 58% eram mulheres.

A proporção de pacientes atendidos em um cenário de emergência COVID-19 por mais de 6 horas ou transferidos para um hospital terciário foi menor para o grupo de fluvoxamina em comparação com placebo (79 [11%] de 741 vs. 119 [16 %] de 756); risco relativo [RR] 0,68; Intervalo de credibilidade bayesiano de 95% [95% BCI]: 0,52–0,88), com uma probabilidade de superioridade de 99,8% excedendo o limite de superioridade pré-especificado de 97,6% (diferença de risco 5,0%).

Dos eventos de desfecho primário, 87% foram hospitalizações. Os resultados para o desfecho primário foram semelhantes para a análise de intenção de tratar modificada (RR 069, 95% BCI 053-090) e superiores na análise por protocolo (RR 034, 95% BCI, 0,21–0,54).

Ocorreram 17 mortes no grupo de fluvoxamina em comparação com 25 mortes no controle ([OR] 0,68, IC 95% 0,36–1,27).

Houve 1 morte no grupo de fluvoxamina e 12 no grupo de placebo para a população por protocolo (OR 0,09, IC 95% 0,01-0,47). Não encontramos diferenças significativas no número de eventos adversos emergentes do tratamento entre os pacientes nos grupos fluvoxamina e placebo.

Comentários

Os resultados de um novo ensaio clínico randomizado, publicado no The Lancet Global Health, mostraram que o uso de fluvoxamina para tratar pacientes ambulatoriais de alto risco com COVID-19 diagnosticado precocemente reduziu a necessidade de observação de longo prazo em um ambiente de emergência ou hospital, em comparação com um grupo que recebeu um placebo.

O estudo TOGETHER é o maior estudo randomizado até o momento para avaliar a eficácia da fluvoxamina para pacientes com COVID-19. Os resultados representam um passo importante na compreensão do papel do medicamento para os enfermos ambulatoriais com diagnóstico precoce da doença e reforçam o conceito de que evidências rápidas e de alta qualidade podem ser geradas durante a pandemia.

“Desenvolvimentos recentes e campanhas de vacinação têm se mostrado eficazes na redução do número de novos casos sintomáticos, hospitalizações e mortes por COVID-19. No entanto, a doença ainda representa um risco para as pessoas em países com recursos escassos e acesso limitado a vacinas ", afirma o Dr. Edward Mills, da Universidade McMaster, co-investigador principal do estudo." Identificar terapias baratas, amplamente disponíveis e eficazes contra o SARS-CoV-2 é, portanto, de grande importância, e a reutilização de medicamentos existentes que estão amplamente disponíveis e têm perfis de segurança bem compreendidos é de particular interesse."

A fluvoxamina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS), atualmente usado para tratar condições de saúde mental, como depressão e transtornos obsessivo-compulsivos. Foi escolhido como um potencial tratamento para COVID-19 devido às suas propriedades antiinflamatórias. De acordo com a Dra. Angela Reiersen, professora associada de psiquiatria da Washington University em St. Louis e co-autora, "A fluvoxamina pode reduzir a produção de moléculas inflamatórias chamadas citocinas, que podem ser desencadeadas pela infecção por SARS-CoV-2".

O ensaio TOGETHER é que investiga a eficácia de oito tratamentos reaproveitados para a COVID-19 entre pacientes ambulatoriais adultos de alto risco. O ensaio começou em junho de 2020 com o braço da fluvoxamina começando em janeiro de 2021, recrutando uma coorte de adultos brasileiros que eram sintomáticos, tinham teste positivo para COVID-19, não foram vacinados e tinham pelo menos um critério de alto risco adicional.

Dos participantes, 741 receberam 100 mg de fluvoxamina duas vezes ao dia durante 10 dias e 756 receberam um placebo. Foram observados por 28 dias após o tratamento, e o principal resultado foi que os pacientes passaram mais de seis horas recebendo tratamento médico em um ambiente especializado de emergência COVID-19 ou hospitalização.

Dos participantes que receberam fluvoxamina, 79 necessitaram (10,6%) de uma estadia prolongada de mais de seis horas em uma emergência ou ambiente hospitalar, em comparação com 119 (15, 7%) que receberam o placebo. Os resultados demonstraram uma redução absoluta no risco de hospitalização prolongada/atendimento de emergência prolongado de 5% com uma redução do risco relativo de 32%.

Embora a mortalidade não tenha sido um desfecho primário do estudo, em uma análise secundária 'por protocolo' de pacientes que tomaram pelo menos 80% das doses da medicação, houve uma morte no grupo da fluvoxamina, em comparação com 12 no grupo que recebeu placebo.

“Nossos resultados são consistentes com estudos menores. Dada a segurança, tolerabilidade, facilidade de uso, baixo custo e ampla disponibilidade da fluvoxamina, esses achados podem ter uma influência importante nas diretrizes nacionais e internacionais sobre o manejo clínico da COVID-19. ”Diz o Dr. Gilmar Reis, co-diretor Investigador, com sede em Belo Horizonte, Brasil.

Os autores reconhecem algumas limitações do estudo. Embora a fluvoxamina esteja amplamente disponível, ela não está na Lista de Medicamentos Essenciais da OMS. Um SRIS intimamente relacionado, a fluoxetina, está nesta lista, e agora é crucial estabelecer se esses medicamentos podem ser usados ​​alternadamente para COVID-19, bem como determinar se a combinação de fluvoxamina com outros medicamentos proporcionará um maior efeito de tratamento.

Além disso, os autores observam que o uso de intervenções, incluindo fluvoxamina, para prevenir a progressão da doença e hospitalização é criticamente dependente da identificação confiável das pessoas com maior risco de deterioração nos estágios iniciais da infecção pela COVID-19.

Escrevendo em um comentário vinculado, Otavio Berwanger da Organização de Pesquisa Acadêmica do Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil, diz: “Apesar das descobertas importantes do ensaio TOGETHER, algumas questões relacionadas à eficácia e segurança da fluvoxamina para COVID -19 os pacientes permanecem abertas.”

A resposta definitiva sobre os efeitos da fluvoxamina em desfechos individuais, como mortalidade e hospitalizações, ainda precisa ser abordada.

“Resta determinar se a fluvoxamina tem um efeito aditivo a outras terapias, como anticorpos monoclonais e budesonida, e qual é o regime terapêutico ideal para a fluvoxamina. Finalmente, ainda não está claro se os resultados do ensaio se estendem a outras populações de pacientes ambulatoriais com COVID-19, incluindo aqueles sem fatores de risco para progressão da doença, aqueles que estão totalmente vacinados e aqueles infectados com a variante delta ou outro variantes recentes.”