Conferencia de consenso AHPBA 2006

El 25/01/06, un grupo internacional de radiólogos, patólogos, oncólogos clínicos y cirujanos oncólogos participaron en una conferencia de un día para revisar las indicaciones y contraindicaciones de la terapia dirigida al hígado y de la terapia adyuvante en pacientes con metástasis hepáticas colorrectales.
Esta conferencia de consenso tuvo lugar durante el 2000 Gastrointestinal Cancers Symposium  en San Francisco, California y fue patrocinada por la American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) y co-patrocinada por la Society for Surgery of the Alimentary Tract, la Society of Surgical Oncology, el GI Symposium Steering Comité y el University of Texas M.D. Anderson Cancer Center.
La conferencia de consenso se dividió en 3 sesiones: selección de pacientes, mejorando la resecabilidad y quimioterapia y terapia regional. Cada sesión incluyó 4 expertos en ese campo y cada experto concluyó con una declaración de consenso que fue revisada por los panelistas de la sección. A continuación se hará una visión de conjunto de esos eventos.

Determinación de los candidatos para la resección

El Dr. Chusilp Charnsangevej [1], del Department of Diagnostic, Universyty of Texas, M.D. Anderson Cancer Center (Houston, Texas), disertó sobre las técnicas actuales de imágenes para las metástasis hepáticas colorrectales. Aunque la tomografía computada helicoidal (TCH) ha incrementado la sensibilidad en la detección de la lesión hasta un 90%, las lesiones de menos de 1 cm son a menudo ignoradas, tales como las siembras peritoneales o serosas sobre la superficie del hígado o la pared intestinal. La resonancia magnética (RMN) puede ser superior para las imágenes hepáticas, usando agentes de contraste tales como el súper óxido de hierro paramagnético (SOHP), que mejora el contraste entre el hígado y las metástasis.

No obstante, la RMN no es particularmente sensible para la enfermedad extrahepática y puede tomar más tiempo que la TCH. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) ha cambiado el plan de tratamiento – según ha sido reportado – en aproximadamente el 29% de los pacientes, debido a su detección mejorada de la enfermedad extrahepática y a la mejor sensibilidad para las metástasis hepáticas. La TEP, sin embargo, no es tan sensible para las lesiones menores de 1 cm o para los tumores mucinosos. Globalmente, las imágenes con TCH, RMN y TEP han mejorado la tasa de resecabilidad en más de un 80%.

Varios factores pronósticos deberían ser considerados en la selección de los pacientes para hepatectomía. Esto fue revisado por el Dr. Yuman Fong [2], profesor de cirugía en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York, NY). Un puntaje clínico – basado en el tamaño de las metástasis, metástasis hepáticas sincrónicas, número de lesiones y nivel del antígeno carcinoembrionario, todos ellos correlacionados con la tasa de sobrevida en pacientes sometidos a hepatectomía – debería ser estudiado prospectivamente como un factor de selección para la cirugía y de estratificación para los ensayos clínicos. El actual sistema de estadificación TNM debería ser revisado porque, aunque todos los pacientes con metástasis hepáticas colorrectales son clasificados como estadio IV, algunos con buenos factores de riesgo tendrían mejores resultados que otros cuya enfermedad es clasificada como estadio III.

Una nueva clasificación clínica podría se de ayuda para guiar la selección de los pacientes para resección, ablación y tratamiento adyuvante.
El Dr. Bryan M. Clary [3], profesor asociado de cirugía del Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, disertó sobre el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal primario actual y metástasis hepáticas. Sugirió varias opciones: 1) resección del tumor colónico primario; 2) administración de quimioterapia sistémica; o 3) resección tanto de la enfermedad primaria como metastásica y administración de quimioterapia sistémica. La administración de quimioterapia neoadyuvante tiene la ventaja de identificar pacientes que no es probable que se beneficien con la resección; también puede descender el estadio de la enfermedad, esto es, de irresecable a resecable y su uso puede evitar la necesidad de posponer el tratamiento sistémico hasta que el paciente se recupere de la cirugía.

Por otro lado, la hepatectomía simultánea es segura, evita 2 operaciones, evita la posible hepatotoxicidad de la quimioterapia neoadyuvante y permite la resección de las metástasis que ulteriormente pueden originar otras metástasis. Se concluyó que los pacientes con tumores primarios sintomáticos y metástasis hepáticas resecables podrían ser considerados para la resección combinada, seguida de quimioterapia. Loa pacientes asintomáticos de alto riesgo deberían recibir quimioterapia neoadyuvante sistémica.
El Dr. Timothy M Pawlik [4], profesor asistente de cirugía en la Johns Hopkins University Medical School, Baltimore, Maryland, revisó los cambios en la definición de resecabilidad. En el pasado, la resección no era considerada en pacientes que tenían más de 3 ó 4 metástasis hepáticas, linfadenopatía hiliar, o metástasis a 1 cm de los grandes vasos.

Estudios más recientes, sin embargo, han mostrado que esos pacientes pueden alcanzar una sobrevida de largo término. Como resultado de ello, la definición de resecabilidad ya no se basa más en el número o tamaño del tumor, sino en la habilidad para realizar una resección completa macro y microscópicamente del hígado así como una resección completa de cualquier enfermedad extrahepática. El factor más importante es la preservación de al menos un 20% de la función hepática.

Mejorando la resecabilidad

Un abordaje para la mejora de la resecabilidad es bajar el estadio de las metástasis irresecables utilizando quimioterapia sistémica. El Dr. René Adam [5] del Centre Hepatobiliaire at Hospital Paul Brousse, Villejuif, Francia, reportó que 12.5% de 1.104 pacientes cuya enfermedad fue considerada irresecable fueron llevados al estado de resecabilidad y que el 93% de esos pacientes recibieron una hepatectomía curativa. Las tasas de sobrevida global a 5 y 10 años de esta serie fueron 33% y 23% respectivamente, y las tasas de sobrevida libre de enfermedad fueron del 22% y del 17%, respectivamente.

La progresión del tumor, durante la terapia sistémica es una contradicción relativa para la resección. La cirugía hepática debería ser realizada tan pronto como la enfermedad se vuelve resecable. Estudios en progreso están usando nuevos agentes biológicos y sistémicos para aumentar el número de pacientes que son candidatos para la resección.
El Dr. Eddi Abdalla [6], del Department of Surgical Oncology del University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Tx, resumió el estado de la embolización de la vena porta (EVP), una técnica bien descrita para mejorar la función hepática mediante el aumento de la excreción biliar en el futuro hígado remanente.

Los estudios han mostrado un aumento de aproximadamente el  10% al 15% en el tamaño del hígado remanente después de la EVP. Este aumento es particularmente importante cuando se planea una hepatectomía mayor para remover un tumor que abarca la mayor parte del hígado. En pacientes con un hígado normal, la EVP está indicada cuando el volumen del futuro hígado remanente va a ser menor del 20%. La EVP también puede ser útil en pacientes que tienen evidencia de lesión hepática relacionada con la quimioterapia.

El Dr. Antón Bilchik [7], director del Gastrointestinal Program  en el John Wayne Cancer Institute, Santa Mónica, California, describió el papel de la ablación hepática en el tratamiento de pacientes con metástasis hepáticas irresecables. La ablación con radiofrecuencia (ARF) es una terapia local efectiva que destruye los tumores hepáticos con relativamente pocas complicaciones. La ARF puede ser realizada en la sala de operaciones por vía de una celiotomía o una laparoscopía, o en la sala de rayos, mediante un abordaje percutáneo.

Las tasas de recurrencia local después de la ARF han sido reducidas por las mejoras tecnológicas pero siguen siendo más altas que aquellas de la hepatectomía. La ARF debería considerarse como una resección adjunta o en pacientes que no son buenos candidatos para la hepatectomía. Los pacientes deberían ser seleccionados para esta modalidad de tratamiento por un comité multidisciplinario de tumores.
Finalmente, el Dr. Daniel Jaeck [8], profesor de cirugía en el Hospital Hautepierre, Strasbourg, Francia, discutió la resección de la enfermedad extrahepática así como la de las metástasis en los ganglios linfáticos del hilio.

En pacientes seleccionados, aún en aquellos con una enfermedad extrahepática limitada, un abordaje quirúrgico agresivo puede brindar una sobrevida a largo plazo. Los resultados de un estudio prospectivo mostraron que la disección de los ganglios del pedículo linfático hepático mejoró el resultado en los pacientes con ganglios linfáticos afectados por el tumor. No obstante, la sobrevida fue más alta en los pacientes con compromiso limitado de los linfáticos hiliares y dicho compromiso fue más frecuente en pacientes con metástasis múltiples. Un abordaje citorreductor agresivo debería ser considerado solamente en combinación con quimioterapia sistémica

Quimioterapia y terapia regional

El Dr. Jordan Berlin [9], profesor de oncología clínica en la Vanderbilt University, Nashville, Tennessee, revisó el estado actual de la quimioterapia sistémica para las metástasis hepáticas irresecables del cáncer colorrectal. Los regímenes de oxiplatino e irinotecan producen tiempos mayores de sobrevida cuando cada uno es añadido al 5-fluorouracilo (5-FU), pero la combinación de los 2 agentes quimioterápicos no ha sido aún establecida como una opción viable. El añadido de bevacizumab (un anticuerpo anti factor de crecimiento endotelial vascular) al irinotecan, 5-FU y leucovorin como primera línea de terapia también ha mostrado un aumento en la sobrevida global en pacientes con enfermedad metastásica, en comparación con la quimioterapia aislada.

Como segunda línea de terapia, la adición de bevacizumab al 5-FU, leucovorin y oxiplatino también aumenta la sobrevida global en comparación con la quimioterapia sola. Cetuximab, un anticuerpo que bloquea al receptor del factor de crecimiento epidérmico, ha demostrado mejorar la tasa de respuesta y la progresión de la sobrevida libre de enfermedad en pacientes que habían fallado en responder al irinotecan. Ensayos clínicos en marcha están evaluando terapias combinadas, particularmente aquellas que combinan nuevos agentes sistémicos y agentes biológicos.

El Dr. Wells A. Messersmith [10], profesor asistente de medicina clínica en la Johns Hopkins University Medical School, Baltimore, Maryland, discutió el rol de la quimioterapia adyuvante para los pacientes con enfermedad resecable y revisó los principios de la terapia adyuvante en el estadio II y III del cáncer de colon. Muchos oncólogos consideran en la actualidad que FOLFOX (5-FU más oxiplatino) es el estándar de cuidado para los pacientes con enfermedad ganglionar positiva, basados en el estudio MOSAIC [11] que mostró mejoras en la sobrevida libre de enfermedad a 3 años. La extrapolación de esos datos sugiere la eficacia potencial de la terapia adyuvante FOLFOX después de la hepatectomía, pero los estudios clínicos son limitados.

El papel adyuvante de los agentes biológicos bevacizumab y cetuximab espera el resultado de los ensayos clínicos en desarrollo. Con todo, a pesar de la pobreza de los datos, muchos oncólogos recomiendan algún tipo de quimioterapia sistémica adyuvante debido al alto riesgo de recidiva después de la resección. La combinación óptima de drogas permanece sin conocerse. El beneficio potencial de la terapia arterial con 5-FU ha sido estudiada en 2 ensayos randomizados, en donde mejoró el tiempo libre de enfermedad pero no la sobrevida global. Un ensayo randomizado en marcha (EORTC 40983) involucra a 354 personas con metástasis hepáticas resecables, que han sido randomizadas para cirugía sola o cirugía precedida y seguida por 3 meses de FOLFOX (un total de 6 meses).

Los abordajes intraarteriales a las metástasis hepáticas colorrectales irresecables, que fueron revisados por el Dr. David L. Bartlett [12], profesor asociado de cirugía en la University of Pittsburg, Pittsburg, Pennsylvania, incluyen la quimioterapia por infusión arterial hepática (IAH), quimioembolización, radioterapia de infusión con partículas marcadas con itrium y la perfusión hepática aislada. Dos ensayos randomizados demostraron un beneficio de sobrevida libre de enfermedad para pacientes que recibían terapia IAH, pero no un impacto en la sobrevida global. La terapia IAH no ha sido evaluada en combinación una terapia sistémica más efectiva. Aunque la quimioembolización transarterial conduce a una necrosis isquémica aguda de los tumores, las metástasis colorrectales a menudo tienen un crecimiento más rápido y, por lo tanto, es probable que tenga un uso limitado. Un abordaje más reciente es la infusión percutánea de microesferas con itrium-90 por la vena femoral. Las microesferas son captadas por la microvasculatura dentro del hígado. Un ensayo randomizado limitado sugiere que este tratamiento es bien tolerado. La perfusión hepática aislada es un procedimiento extremadamente complejo que produce tasas de respuestas objetivas de hasta el 74%; está siendo evaluado en combinación con oxiplatino sistémico.

Como fuera discutido por el Dr. Gregory Y. Lauwers [13], profesor de patología de la Harvard University, Boston, Massachussets, la quimioterapia sistémica puede resultar en toxicidad para los hepatocitos, células endoteliales y células estrelladas. La hiperplasia nodular regenerativa (HNR) ha sido reportada en 15% de los pacientes que reciben 5-FU preoperatorio por cáncer colorrectal metastático, y también ha sido asociada con la terapia con oxiplatino. La obstrucción sinusoidal hepática causada por fibrosis de los espacios perisinusoidales y venas centrolobulillares, ha sido descrita en pacientes tratados con terapia sistémica basada en oxiplatino, pero es poco claro si este agente es el único responsable por esta alteración o si la misma se debe a la combinación con otras drogas sistémicas. La toxicidad del floxuridine está bien descrita e incluye esclerosis biliar así como hepatitis química.

Un estudio reciente ha mostrado una incidencia ligeramente más alta de trombosis vascular en pacientes tratados con bevacizumab. La quimioterapia citotóxica también ha sido asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico, incluyendo esteatosis y esteatohepatitis, particularmente en pacientes obesos. Las consecuencias potenciales de esos cambios patológicos en el hígado permanecen oscuras.