Como a disbiose modula sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com DII?

As doenças inflamatórias intestinais (DII), que englobam a doença de Crohn e a colite ulcerativa, são condições crônicas caracterizadas por episódios recorrentes de inflamação no trato gastrointestinal, manifestando-se classicamente através de diarreia, dor abdominal e sangramento retal. No entanto, o espectro clínico dessas patologias estende-se para além do intestino, sendo a fadiga e os sintomas de depressão e ansiedade queixas extremamente comuns nesses pacientes.

Embora as associações entre DII, transtornos psiquiátricos e a microbiota intestinal tenham sido amplamente investigadas de forma independente, evidências crescentes sugeriram que perturbações ao longo do eixo cérebro-intestino-microbiota podem explicar a alta prevalência dessa comorbidade neuropsiquiátrica. Apesar do impacto clínico significativo, ainda são escassos estudos que detalhem as alterações específicas na microbiota ou os mecanismos moleculares e imunológicos que fundamentem a fisiopatologia desses transtornos mentais especificamente em pacientes com DII.

 Por isso, Atanasova e colaboradores (2025) realizaram uma revisão para investigar o papel da microbiota intestinal como mediador dos sintomas psicológicos e discutir como a potencial modulação dessa pode ser uma estratégia terapêutica no manejo da saúde mental.

A relação entre a depressão e as DIIs fundamenta-se na hipótese de uma via imunomediada comum, onde processos inflamatórios crônicos atuam como fatores de risco para transtornos de humor. Clinicamente, episódios de depressão maior estão associados à desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), responsável pela resposta ao estresse, resultando em níveis elevados de cortisol e mediadores pró-inflamatórios. Estudos em modelos animais sugeriram que a disbiose intestinal pode potencializar a liberação de citocinas como IL-1β, IL-6 e TNF-α, o que por sua vez aumenta a ativação do eixo HPA, elevando o risco de sintomas depressivos e ansiosos em pacientes com DII.

A comunicação bidirecional neste eixo envolve caminhos complexos, incluindo a atividade do nervo vago, o metabolismo do triptofano e a produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), como acetato, propionato e butirato. Na depressão, observa-se frequentemente uma maior abundância de espécies pró-inflamatórias (como Enterobacteriaceae) e níveis reduzidos de bactérias produtoras de SCFAs (como Faecalibacterium). Especificamente na DII, a depressão foi associada a alterações em táxons como Clostridium, Desulfovibrionaceae, Ruminococcaceae e Akkermansia. Curiosamente, os padrões de disbiose parecem variar entre as patologias: na doença de Crohn, escores de depressão mais altos correlacionam-se com a redução de Eubacterium, Roseburia e Lachnospiraceae, enquanto na colite ulcerativa, observa-se uma redução de Erysipelotrichaceae e Lachnospira.

Outro ponto importante é o papel de gêneros específicos, como o Streptococcus, que embora produtor de serotonina, apresenta achados inconclusivos sobre sua abundância na DII associada à depressão. Além disso, a redução da família Enterobacteriaceae em pacientes com colite ulcerativa e depressão pode impactar a biossíntese de serotonina nas células enterocromafins devido à menor fermentação de carboidratos. Por fim, alterações no gênero Veillonella, capazes de estimular citocinas pró-inflamatórias como a IL-6, reforçam a existência de uma via imunomediada que liga a microbiota intestinal aos sintomas psicopatológicos nesses pacientes.

No que diz respeito aos sintomas de ansiedade, as evidências sugeriram que a redução da diversidade alfa e a menor abundância de Fusobacterium foram correlacionadas a manifestações de ansiedade mais graves, particularmente em pacientes com colite ulcerativa. Alterações taxonômicas em diversos filos, incluindo Bacillota, Bacteroidota e Pseudomonadota, também foram identificadas, demonstrando que a redução de espécies pertencentes a esses grupos foi associada a quadros de ansiedade mais acentuados em indivíduos com DII. Um ponto de contraste relevante é observado na família Enterobacteriaceae: enquanto o transplante de microbiota fecal em outras condições gastrointestinais visa suprimir esses patobiontes para melhorar a saúde mental, na DII, o aumento dessa família foi associado ao fortalecimento dos sintomas ansiosos.

Pesquisas recentes estabeleceram uma associação positiva entre as famílias Enterobacterales_f e Enterococcaceae e a presença de ansiedade e depressão em pacientes com colite ulcerativa. Experimentos em modelos animais corroboraram com essa tese, demonstrando que a administração oral de Enterococcus mundtii resultou na redução dos níveis do neuropeptídeo Y, um mediador com propriedades antidepressivas, no cólon, no plasma e no hipocampo, desencadeando comportamentos semelhantes à ansiedade.

Embora a fisiopatologia da fadiga seja multifatorial e ainda não totalmente compreendida, estudos indicaram que pode ser impulsionada por um estado inflamatório subclínico, apresentando níveis alterados de citocinas circulantes (como elevação de IL-12 e TNF) mesmo na ausência de inflamação intestinal evidente. No entanto, em pacientes com DII em remissão, evidências sugeriram que esse sintoma pode não ser primariamente movido pela atividade inflamatória sistêmica, mas sim por complexas interações no eixo cérebro-intestino-microbioma.

Um dos mecanismos centrais discutidos é a desregulação do metabolismo do triptofano. Em pacientes com DII ativa, a inflamação induz a regulação positiva da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO1), que desvia o triptofano para a via da quinurenina. Essa redução nos níveis séricos de triptofano foi fortemente associada à fadiga, o que levanta a possibilidade de que a suplementação deste aminoácido possa ser uma via terapêutica, embora resultados em pacientes em remissão ainda sejam inconsistentes.

Além disso, a composição da microbiota intestinal desempenha um papel crucial no desenvolvimento desse sintoma. Pacientes com DII que relatam fadiga apresentam uma redução na diversidade alfa e uma depleção do filo Bacillota. A perda de bactérias produtoras de SCFAs, especificamente o butirato, parece ser um fator determinante. Espécies como Faecalibacterium prausnitzii e gêneros como Roseburia e Ruminococcus encontram-se reduzidos nesses pacientes. Como o butirato possui propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras, sua escassez pode resultar em um ambiente pró-inflamatório local que contribui para a percepção da fadiga.

Por fim, estudos identificaram associações específicas entre a fadiga e a menor abundância de gêneros como Intestinimonas, Anaerotruncus e Eubacterium. Os primeiros, em particular, têm a capacidade de degradar produtos de Amadori em butirato, assim, sua redução pode comprometer a disponibilidade desse metabólito essencial.

A modulação da microbiota representa uma fronteira terapêutica promissora, mas ainda desafiadora, para o manejo da saúde mental em pacientes com DII. A nutrição desempenha um papel fundamental nesse processo, onde componentes dietéticos influenciam diretamente o sistema imunológico e a composição microbiana. Enquanto a dieta ocidental, rica em gorduras e carboidratos refinados, está associada à disbiose, ao aumento da permeabilidade intestinal e à inflamação crônica, dietas equilibradas e ricas em fibras favorecem a produção de SCFAs, como o butirato.

O uso de probióticos surge como uma estratégia para restaurar microrganismos benéficos e melhorar a função da barreira epitelial. Evidências sugeriram que cepas como Bifidobacterium longum podem modular a imunidade do hospedeiro e aliviar sintomas de depressão e ansiedade. Além disso, a combinação de Lactobacillus helveticus e B. longum demonstrou reduzir o sofrimento psicológico em voluntários saudáveis, enquanto outras cepas atuaram na regulação do metabolismo do triptofano, um fator crítico na fisiopatologia da depressão. Estudos em modelos animais corroboraram com esses achados, indicando que a suplementação probiótica pode normalizar a hiperreatividade do eixo HPA e a percepção do estresse.

Paralelamente, os prebióticos, como os frutanos do tipo inulina, têm demonstrado capacidade de aumentar a abundância de táxons benéficos como Bifidobacterium spp. e Faecalibacterium prausnitzii, reduzindo simultaneamente a calprotectina fecal e a produção de citocinas pró-inflamatórias em pacientes com doença de Crohn. No âmbito da saúde mental, a administração de prebióticos como o galactooligossacarídeo foi associada à redução dos níveis de cortisol ao despertar e à diminuição da ansiedade.

Embora a pesquisa sobre o eixo cérebro-intestino tenha avançado, ainda há uma lacuna significativa em estudos que investiguem o papel causal da microbiota especificamente na saúde mental de pacientes com DII. Diversos mecanismos moleculares e imunológicos sugeriram que a disbiose intestinal é um mediador chave para sintomas de alta prevalência, como depressão, ansiedade e fadiga nessa população. Achados promissores em outras condições clínicas indicaram que a modulação da microbiota, por meio de intervenções dietéticas e suplementação de pré, pro ou simbióticos, representa uma estratégia terapêutica promissora. Portanto, estudos futuros devem focar especificamente em pacientes com DII que apresentam comorbidades neuropsiquiátricas para validar essas abordagens e elevar sua qualidade de vida.