Coagulopatia associada à infecção por SARS-CoV-2

O vírus SARS-CoV-2, responsável pela pandemia COVID-19, causa inflamação pulmonar que pode progredir para uma tempestade de citocinas nos casos mais graves. O espectro de doenças causadas é muito amplo, e o sistema hemostático é frequentemente comprometido.

A inflamação pulmonar grave pode desencadear trombose em um estágio inicial de evolução, bem como há uma alta incidência de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes hospitalizados, particularmente aquele com doença grave.

A hipercoagulabilidade devido a pneumonia viral grave não é novidade. Essa maior incidência de TEV em pacientes COVID-19 é semelhante à observada em pacientes com outras pneumonias epidêmicas de coronavírus, incluindo a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS).  No entanto, o risco de desenvolver TEV a partir da influenza H1N1 é 18 vezes maior.

Pacientes com pneumonia pela COVID-19 têm anormalidades de coagulação, mais comumente níveis elevados de fibrinogênio e de dímero D, muitas vezes com trombocitopenia leve.

O dímero D elevado tem sido associado com uma maior taxa de mortalidade. Em pacientes mais severamente afetados, a coagulopatia intravascular disseminada (CID) pode se desenvolver, diferentemente da CIV clássica devido a sepse ou trauma, na COVID-19 o prolongamento dos tempos de coagulação é mínimo, a trombocitopenia é leve, a hipofibrinogemia é rara e os resultados laboratoriais suportam a hiperfibrinólise são incomuns. A coagulopatia associada à COVID-19 é o termo usado para descrever esse espectro de alterações da coagulação.

Wool e colaboradores (2022) discutiram sobre as mudanças associadas à COVID-19 nos estados de contagem de plaquetas, ativação e produção e revisaram a associação dos parâmetros plaquetas com resultados da doença.  Além disso, examinaram as alterações predominantemente procoagulantes observadas durante a infecção e sua associação com a mortalidade.

A trombocitopenia foi detectada em 5 - 41,7% dos pacientes com COVID-19 (a incidência varia de acordo com a gravidade da doença) e geralmente é leve mesmo nos casos mais graves. A trombocitopenia grave rara é frequentemente associada a doenças como a púrpura trombocitopênica imune.

Uma meta-análise de 7613 pacientes COVID-19 revelou que quanto maior a gravidade da doença, menor a contagem de plaquetas. Além disso, os não-sobreviventes tinham uma contagem de plaquetas muito menor do que os sobreviventes. No entanto, nem todos os estudos confirmaram o valor da contagem de plaquetas como preditor da mortalidade. 

Os autores mencionam que as plaquetas desempenham um papel importante na sinalização inflamatória, bem como na resposta infecciosa. Combinando as funções do recrutamento trombótico e imunológico, as plaquetas podem ajudar a concentrar a hemostasia e as respostas imunológicas contra potenciais agentes infecciosos para evitar a invasão microbiana.  As interações entre células endoteliais, plaquetas e leucócitos desempenham um papel crítico no efeito procoagulante das infecções virais.

Vários mecanismos de trombocitopenia associados à COVID-19 foram postulados. Isso pode ser puramente do consumo, relacionado aos danos endoteliais e à formação de agregados plaquetários no pulmão, mas também a supressão da medula óssea e a depuração imunológica são possíveis contribuintes.

Alguns autores mostraram que os pacientes COVID-19 com trombocitopenia apresentaram volume plaquetário médio (VPM) significativamente maior do que pacientes COVID-19 com contagem normal de plaquetas. Plaquetas maiores têm maior potencial hemostático, ligam-se  a mais fibrinogênio, e têm níveis mais elevados de fosforilação após estimulação de trombina  do que plaquetas menores.  Em dados preliminares, os pacientes COVID-19 apresentaram VPM maior do que  pacientes gravemente doentes que não tinham COVID-19 compatível com a contagem de  plaquetas.

 As plaquetas transversais são plaquetas imaturas com alto teor de grânulos, mRNA residual e   PMV aumentado em comparação com plaquetas circulantes mais antigas.  Em adultos saudáveis com contagem normal de plaquetas, a fração relativa de plaquetas imaturas (FPI), ou também conhecidas como plaquetas cruzadas, varia de 3,3% a 8,6%.    As plaquetas mais jovens mostram níveis mais elevados de ativação, portanto, promovem mais facilmente a formação de agregados plaquetas.

A contagem de plaquetas transversais está positivamente associada ao risco cardiovascular e à mortalidade.

No hospital, houve uma tendência significativa de elevação do FPI em pacientes com COVID-19 Esses achados sugeriram que a doença está associada ao aumento da produção de grandes plaquetas imaturas. Curiosamente, o aumento do número desses ocorre mesmo em condições normais de contagem de plaquetas. Como plaquetas imaturas são conhecidas por serem mais funcionais, este pode ser outro mecanismo para o aumento dos eventos de coagulação.

Foi considerado um papel para os agentes antiplaquetárias na doença, mas não há evidências suficientes para apoiar o tratamento no momento.

 A pneumonia pela COVID-19 está associada à alteração das células endoteliais, de fatores teciduais e ativação da cascata de coagulação.

Essas respostas pioram a oxigenação, e a hipóxia local estabelece feedback tromboinflamatório positivo prejudicial. Danos endoteliais diretos pelo vírus e/ou ativação endotelial por citocinas liberadas durante a infecção pelo COVID-19 são possíveis mecanismos de trombose.

Células endoteliais ativadas ou danificadas liberam multímeros de fator de von Willebrand (vWF) de peso molecular ultra grande. Esses podem se ligar espontaneamente a plaquetas e levar à microtrombose. De acordo com um estudo do hospital de Yale New Haven, os marcadores de ativação de células e plaquetas endoteliais (antígeno FvW, P-selectin e trombomodulina solúvel) foram significativamente elevados em pacientes com COVID-19 na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) em comparação com pacientes que não estavam na UTI.

 Em um estudo sobre a distribuição do grupo sanguíneo ABO em 2173 pacientes COVID-19, as pessoas do grupo A eram mais propensas a ter a doença sintomática COVID-19, enquanto  as pessoas do  grupo O eram menos propensos a tê-lo.  No entanto, essa associação não é universalmente identificada.

O estudo também confirmou um efeito protetor no grupo sanguíneo O contra os outros. Isso pode ser devido a níveis elevados de FvW em indivíduos não-grupo O, que predispõem a eventos tromboembólicos.

Pacientes internados para COVID-19 normalmente têm níveis elevados de fibrinogênio e dímero D.

 A elevação acentuada deste último parece refletir a ativação da coagulação pela viremia e tempestade de citocinas, mas a superinfecção e a disfunção de órgãos são outras possíveis causas. O aumento temporário dos níveis de dímero D indica a gravidade progressiva da infecção e pode ser usado como um preditor de que serão necessários cuidados intensivos mais agressivos.

Vários estudos mostraram que os altos valores de dímero D na admissão estiveram associados à maior mortalidade. Todos esses dados levaram a Associação Internacional de Trombose e Haemostasis a sugerir para coagulopatia COVID-19 que os pacientes que têm um aumento de 3 a 4 vezes de dímero D devem ser considerados para internação hospitalar, mesmo na ausência de outros sintomas graves.

 Análise viscoelástica: a COVID-19 está associado a um perfil hipercoagulável, que afeta principalmente a cinética de formação de coágulos e a força de coágulo. A coagulopatia por COVID-19 é um pouco semelhante à coagulação intravascular disseminada induzida pela sepse, que normalmente apresenta fibrinólise suprimida. No entanto, em comparação com a CID associada à sepse, os níveis de dímero D são geralmente significativamente mais elevados no COVID-19.

Vários estudos recomendam heparina de baixo peso molecular em doses profiláticas para todos os pacientes hospitalizados com COVID-19, apesar de testes de coagulação anormais na ausência de sangramento ativo. Deve-se notar que a anticoagulação terapêutica está associada ao aumento do sangramento.

Embora o sangramento seja raro no ambiente COVID-19, a terapia de transfusão não deve ser instituída apenas com base em resultados laboratoriais, mas deve ser reservada para aqueles com sangramento ativo, exigindo um procedimento invasivo ou tendo um alto risco de complicações hemorrágicas.

As evidências disponíveis atualmente sugerem que a coagulopatia pela COVID-19 representa uma combinação de consumo localizado de plaquetas pulmonares, CID de baixo grau e, variamente, microangiopatia trombótica.

Níveis elevados de FvW e trombomodulina solúvel implicam no endotélio ativado ou danificado, como tem sido visto histologicamente em estudos de autópsia. Pode-se prever que o endotélio  danificado resultaria na  liberação de multimers FvW ultra-grandes capazes de interagir com plaquetas, levando a ativação, consumo de microtromicas e plaquetas.

A resposta homeostática ao consumo de plaquetas é o aumento da produção de plaquetas com aumento da FPI. Esta resposta compensatória é robusta na COVID-19 e pode ser desproporcional ao grau de trombocitopenia, com VPM e FPI elevados mesmo em pacientes com contagem normal de plaquetas.

Resumo objetivo para IntraMed: Dr. Esteban Crosio