Cirurgia bariátrica e câncer de mama

A obesidade é um problema de saúde mental, com uma prevalência de até 30% da população norte americana.^1-3 A obesidade, definida como um índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m², é um estado de inflamação crônica, alteração do metabolismo da glicose e alteração da regulação dos hormônios sexuais.^2,4-6 Entre 6% - 40% dos canceres nos EUA e 14 – 20% das mortes relacionadas com câncer parecem estar associadas com a obesidade.^4,7-9

No Canadá e nos EUA, o câncer de mama é o mais comumente diagnosticado em mulheres, afetando uma em cada oito durante a vida.^10,11. A incidência, especialmente câncer pós-menopausa com receptor hormonal positivo, tem sido amplamente associada à obesidade.^1,6,12-14

Os níveis de estrogênio são uma explicação mecanicista chave para as relações observadas, uma vez que os níveis mais altos do hormônio são encontrados nas pacientes com excesso de adiposidade.^1,2,6,14,15

A obesidade é considerada um fator de risco modificável e a perda de peso tem sido explorada como uma estratégia para a redução do câncer.^3,16,17

No entanto, a perda de peso não cirúrgica é difícil de alcançar e manter, levando à confusão sobre o efeito da perda de peso a longo prazo na incidência da doença.^18,19 A cirurgia bariátrica é o padrão ouro para perda de peso substancial e sustentada, e um número crescente de estudos tem investigado o efeito da cirurgia bariátrica nos resultados do câncer.^2,5,7,8

A maioria dos estudos que descrevem a associação entre cirurgia bariátrica e câncer enfocou a perda de peso e diferentes tipos de câncer, ao invés de especificamente nas características do de mama.^1,6,20

O efeito real da cirurgia bariátrica na incidência e nos resultados do câncer de mama muitas vezes não é explorado individualmente e/ou obscurecido pela falta de dados relatados. Portanto, embora o câncer de mama e a obesidade compartilhem uma ligação epidemiológica clara, a magnitude do benefício da perda de peso cirúrgica na incidência do câncer de mama e os resultados não são claros.

Usando um modelo de efeitos aleatórios e análises adicionais para a idade, a presente revisão sistemática e meta-análise utilizou dados para investigar os efeitos da cirurgia bariátrica no câncer, para explorar a relação entre a cirurgia bariátrica e a incidência e características do câncer de mama em mulheres com obesidade.

> Registro do estudo

O protocolo do estudo foi preparado para revisão de acordo com as diretrizes MOOSE (Meta-Análise de Estudos Observacionais em Epidemiologia) e PRISMA (Itens de Relatório Preferenciais para Revisões Sistemáticas e Meta-análises). O protocolo foi determinado antes do início da revisão e não foi registrado.

> Estratégia de busca

A estratégia de busca foi criada em colaboração com um bibliotecário médico e os autores do trabalho. EMBASE, MEDLINE, Web of Science e CINAHL foram pesquisados ​​desde o início dos bancos de dados até 29 de junho de 2020. Os termos principais incluem: câncer de mama, cirurgia bariátrica e incidência. As listas de referências foram pesquisadas manualmente em busca de artigos adicionais.

> Elegibilidade do estudo

Todos os estudos primários publicados online eram elegíveis. Relatos de casos e estudos em animais foram excluídos. Os resumos eram elegíveis se fornecessem dados suficientes para análise. Os estudos não foram limitados pelo idioma.

O principal requisito para inclusão foi o estudo fornecer dados sobre a incidência e/ou características do câncer de mama invasivo em mulheres adultas, após cirurgia bariátrica. Os autores de dois artigos foram contatados, um dos quais foi capaz de fornecer as informações adicionais necessárias para a análise.²¹

Os pacientes cirúrgicos atenderam aos requisitos locais para cirurgia bariátrica, que geralmente refletem as diretrizes do National Institute of Health para candidatura para cirurgia bariátrica (um IMC igual ou superior a 40 kg/m², ou um IMC igual ou superior a 35 kg/m² com comorbidades relacionadas.¹⁷ Os controles não cirúrgicos tinham que ter um diagnóstico formal de obesidade de seu provedor de saúde e/ou ser pareados com o grupo cirúrgico para IMC.

> Seleção de estudos

Os resultados da pesquisa foram importados para o Covidence Systematic Review Software.²² A triagem foi realizada com critérios padronizados por dois revisores independentes, e as discordâncias foram resolvidas por terceiros. Duplicados foram excluídos. No caso de artigos que utilizam a mesma base de dados como fonte, apenas a qualidade mais alta foi incluída. As causas de exclusão foram registradas.

> Coleta de dados

A extração de dados foi concluída por revisores independentes. Uma ferramenta padronizada foi criada com base no julgamento clínico.²³ Características do estudo, resultados relevantes, riscos de viés e avaliação de qualidade foram coletados. O principal resultado foi a incidência de câncer de mama invasivo.

Os resultados secundários incluíram: estágio do câncer de mama no momento do diagnóstico, características do receptor de hormônio e incidência de câncer de mama usando a idade como um marcador do estado da menopausa.

> Análise estatística

As análises estatísticas e meta-análises foram realizadas com o programa SPSS, versão 19 (IBM Corp., Armonk, NY)²⁴ e o Cochrane Review Manager Web 5.3 (Londres, Reino Unido).²⁵ A significância estatística foi fixada em 0,05. Como o verdadeiro efeito foi assumido para variar entre os estudos, a meta-análise DerSimonian e Laird de proporções de efeitos aleatórios foi aplicada para resultados contínuos e dicotômicos.

As estimativas de efeito agrupadas foram obtidas calculando as taxas de risco (RR; taxas de risco) ou odds ratio (OR) para desfechos dicotômicos; um intervalo de confiança (IC) de 95% foi aplicado para confirmar a estimativa do efeito. Médias e desvios padrão foram aproximados de medianas e intervalos interquartis, conforme necessário.²⁶

Cada resultado exigia resultados de um mínimo de três estudos. Análises de sensibilidade predeterminadas foram concluídas para avaliar o impacto dos maiores estudos e idade, nos resultados, por meio da análise de:

1. os principais resultados usando uma metodologia de exclusão;
2. apenas coortes nas quais as idades de início ocorreram dentro de um ano no início do acompanhamento;
3. coortes com idade inferior a 50 anos no início do acompanhamento. Estudos de heterogeneidade foram avaliados usando a estatística Higgins I2, onde um valor de 0% indica ausência de heterogeneidade, e valores maiores representam maior heterogeneidade.²⁷. Um I2 maior que 50% foi considerado representar uma heterogeneidade substancial.²⁷

> Avaliação de risco de viés

A ferramenta MINOR (índice metodológico para estudos não randomizados) foi usada para estimar a qualidade da evidência para cada um dos estudos incluídos.²⁸ Cada pontuação MINOR foi calculada por dois avaliadores independentes, com entrada de terceiros para discordâncias.

> Certeza da evidência

A estrutura GRADE (classificação de recomendações, avaliação, desenvolvimento e avaliação) foi usada para avaliar a certeza e a qualidade das evidências para os resultados principais.²⁹ A avaliação GRADE foi concluída por consenso. O GRADEpro Guideline Development Tool Software (McMaster University, 2015) foi usado para criar o GRADE Evidence Profile e a tabela Summary of Findings.

A pesquisa de banco de dados identificou 1801 estudos potenciais, e, destes, 11 foram incluídos.

Os 11 estudos representam uma população feminina de 1.106.939. Havia 105.294 pacientes no grupo de cirurgia bariátrica e 1.001.645 no grupo não cirúrgico. A idade média ponderada no momento da cirurgia bariátrica ou tomada de controle foi de 43,0 (3,4) anos e 49,7 (4,1) anos, nas coortes cirúrgica e de controle, respectivamente. O IMC médio ponderado no grupo de cirurgia bariátrica e no grupo de controle foi de 44,8 (1,8) kg/m² e 44,6 (2,1) kg/m², respectivamente.

Detalhes sobre a mudança no IMC após a cirurgia bariátrica ou durante o acompanhamento não estavam amplamente disponíveis e não foram analisados ​​neste trabalho. Como os estudos foram publicados entre 2008 e 2020, os dados representam informações do paciente de 1980^12,21 a 2015.²⁰ O período médio de acompanhamento após a cirurgia bariátrica foi de 4,7 (3,5) anos, e o do grupo controle após a ingestão foi de 2,7 (3,6) anos.

As seguintes cirurgias bariátricas foram realizadas: bypass gástrico em Y de Roux (9 estudos), gastrectomia vertical (5 estudos), banda gástrica ajustável (4 estudos) e gastroplastia com banda vertical (2 estudos). Vários estudos relataram resultados com técnicas combinadas abertas e laparoscópicas, portanto, nenhuma distinção foi feita para o propósito da revisão. Dois estudos não relataram os tipos de cirurgia bariátrica realizada.^31,32

Entre os 9 estudos comparativos com dados de incidência, 567 (0,55%) cânceres de mama invasivos foram diagnosticados na coorte cirúrgica e 8.365 (0,84%) no grupo de controle (RR 0,50; IC 95%: 0,37-0,67; I2 = 88%) (baixa certeza).

Para explorar o efeito da idade na incidência, uma análise de sensibilidade foi realizada, removendo cada um dos 9 estudos comparativos, um de cada vez, e reanalisando os resultados. Nenhum estudo, independentemente do tamanho, afetou desproporcionalmente os resultados gerais (todos os valores de p permaneceram <0,0001), e o I² para heterogeneidade permaneceu entre 82% e 89%.

Múltiplas análises de sensibilidade foram realizadas para verificar a robustez dos resultados relacionados à idade da paciente. A primeira análise de sensibilidade realizada usou estudos que tinham coortes correspondentes no momento da aquisição e com idade inferior a 50 anos; a análise incluiu 7 estudos e 466.764 mulheres (idade na coorte cirúrgica: 41,9 (2,0) anos, idade no grupo controle: 44,5 (2,7) anos; p <0,0001). No estudo, 0,69% da coorte cirúrgica e 1,18% da coorte de controle desenvolveram câncer de mama (RR 0,49, IC 95%: 0,34-0,71; p <0,0001, I2 = 91%; certeza muito baixa).

Quando avaliados estudos com diferença inferior a 1 ano entre as idades médias dos dois grupos, as idades médias foram de 42,9 (4,5) anos e 43,8 (4,1) anos, nas coortes cirúrgica e controle, respectivamente, com 254 (0,76) %) cânceres diagnosticados na cirurgia e 841 (1,17%) no controle (RR 0,55; IC 95%: 0,32-0,96; p = 0,04; I2 = 91%).

Para avaliar o efeito da idade no diagnóstico de câncer, uma segunda análise de sensibilidade foi realizada usando 4 estudos que incluíram a idade média no diagnóstico de câncer de mama. Nesta análise, as médias de idade do grupo cirúrgico (n = 205) e do grupo controle (n = 676), no momento do diagnóstico do câncer, eram de 54,1 (4,4) anos e 55,0 (5,2) anos, respectivamente (p = 0,01).^1,6,20,32

O estado da menopausa no momento do diagnóstico de câncer foi relatado diretamente em 3/11 estudos, com uma ampla faixa pós-menopausa (32,9% na coorte cirúrgica de Adams et al., e 61,9% em ambas as coortes de Heshmati et al.).^1,6,33

No geral, 47,6% da coorte bariátrica e 55,8% da coorte controle estavam na pós-menopausa no momento do diagnóstico (p <0,0001).^1,6,33

Três estudos (Feigelson et al., 2019; Hassinger et al. 2019; Heshmati et al. 2019), incluíram dados sobre o receptor hormonal no câncer de mama. A idade média do diagnóstico de câncer nesses 3 estudos foi de 54,5 (4,7) anos na coorte cirúrgica e 55,1 (5,2) anos nos controles (p = 0,14).^1,6,20

O status do receptor hormonal de todos os cânceres (incluindo carcinoma ductal in situ estágio 0) estava disponível em 186 cânceres na coorte cirúrgica (n = 20.470) e em 683 na coorte controle (n = 56.403).^1,6,20

O câncer de receptor de estrogênio (RE) positivo (+) foi responsável por 82,3% dos casos de câncer na coorte cirúrgica (153 ER + cânceres) e 79,3% na coorte controle (541 ER + cânceres) (OR 1,06; 95% IC: 0,39-2,92; p = 0,91; I² = 67%; certeza muito baixa).

Câncer positivo para receptor de progesterona (PR) foi responsável por 74,7% dos casos de câncer na coorte cirúrgica e 67,4% na coorte controle (OR 1,28; IC 95%: 0, 52-3,17; p = 0,60; I² = 68%).

O estágio do câncer de mama no momento do diagnóstico foi relatado nos mesmos três estudos.^1,6,20 O câncer em estágio I foi diagnosticado em 62,0% e 50,4% das coortes bariátrica e de controle, respectivamente (RR 1,23, IC 95%: 1,06-1,44, I² = 0%; certeza baixa). O câncer em estágio II foi diagnosticado em 31,3% do grupo cirúrgico e 37,6% do grupo controle (RR 0,92, IC 95%: 0,69-1,20, I2 = 0%, certeza baixa).

Cânceres em estágio III/IV foram diagnosticados em 7,9% e 15,7% dos grupos cirúrgico e controle, respectivamente (RR 0,50, IC 95%: 0,28-0,88, I² = 0%; certeza moderada).

A triagem foi avaliada em apenas 2 estudos e não pôde ser analisada na meta-análise; no entanto, nenhum encontrou uma alta taxa de detecção de câncer por meio de triagem de rotina. Os dados de mortalidade não foram amplamente incluídos e não foram apresentados no trabalho.

> Risco de parcialidade

A pontuação média MINORS para os 10 estudos comparativos foi de 21,6.^1,9 A pontuação MINORS para 1 estudo não comparativo foi 12. Todos os estudos incluíram um objetivo claramente declarado e usaram dados coletados prospectivamente.

Apenas 3 estudos preencheram o critério para cálculo prospectivo do tamanho da amostra.^20,21,34 Dos 10 estudos comparativos, todos tinham grupos de controle adequados, 9/10 tinham grupos contemporâneos e estatísticas adequadas, enquanto 8/10 preenchiam a equivalência inicial dos grupos.

Esta revisão sistemática e meta-análise examinaram o efeito da cirurgia bariátrica na incidência e nas características do câncer de mama em mulheres com obesidade mórbida.

Houve uma redução significativa na incidência de câncer de mama em mulheres com cirurgia bariátrica anterior, em comparação com controles não cirúrgicos pareados por IMC (RR 0,50, IC 95%: 0,35-0,73, I2 = 89%). Esses resultados foram robustos após múltiplas análises de sensibilidade levando em consideração a idade e a influência do estudo.

Entre os três estudos com receptor de hormônio e dados de estágio, aqueles que fizeram a cirurgia bariátrica foram mais propensos a serem diagnosticados com câncer em estágio I (baixa certeza), e menos propensos a serem diagnosticados com câncer em estágio III/IV (certeza moderada), enquanto nenhuma diferença foi encontrada para o status do receptor de hormônio (baixa certeza).

A análise de sensibilidade, deixando um de fora, não mostrou que algum dos estudos afetou a magnitude ou a direção dos resultados da incidência. A literatura sugeriu uma incidência mais baixa de câncer de mama na pós-menopausa em mulheres com IMC normal.^{8,14,15,35,36}

Os mecanismos propostos para redução do risco de câncer de mama com IMC normal, em comparação com a obesidade, giram em torno da diminuição da aromatização do estriol em estrogênio, devido à diminuição do tecido adiposo.^1,18 Na verdade, os níveis circulantes de estrogênio em mulheres na pós-menopausa estão diretamente correlacionados com o peso, portanto, a correção das concentrações séricas de estrogênio praticamente anula a associação entre o IMC e o câncer de mama na pós-menopausa.^1,37

Os resultados deste estudo demonstram que, na coorte de pacientes com menos de 50 anos, ainda havia uma forte associação entre a cirurgia bariátrica e as menores taxas de câncer observadas. No entanto, o IMC e o câncer na pré-menopausa não têm uma associação tão clara.^4,18,38-40 Embora alguns estudos realmente relatem um efeito protetor de IMC mais alto no desenvolvimento de câncer de mama na pré-menopausa, ainda não há consenso.^17,41

Em primeiro lugar, há controvérsias sobre o efeito da obesidade na adolescência e do ciclo de vida do peso no desenvolvimento do câncer de mama na pré-menopausa.^18,38,41 Além disso, parece haver resultados de risco opostos com base na etnia e geografia, com risco reduzido em populações principalmente caucasianas, mas aumentado nas populações do Pacífico Asiático.⁴²

Poucos estudos até o momento investigaram o efeito da cirurgia bariátrica nas características do tumor cancerígeno, como o status do receptor hormonal. No entanto, estudos mostraram que o IMC pode ter uma relação dose-resposta positiva no risco de câncer de mama pós-menopausa positivo para RE e PR, mas não para a doença RE negativo ou pré-menopausa.^{1,6,14,17,20,41,44}

A meta-análise do estado RE e PR na presente coorte não encontrou um efeito significativo da cirurgia em receptores de tumor, embora houvesse uma amostra relativamente pequena de tumores com esta informação e uma falta de dados diretos sobre o estado da menopausa.

O presente estudo descobriu que mulheres obesas que se submeteram à cirurgia bariátrica eram menos propensas a serem diagnosticadas com câncer em estágio III/IV, e eram mais propensas a serem diagnosticadas com câncer em estágio I.

As hipóteses para o aumento da taxa de cânceres em estágio I neste grupo incluem um aumento no rastreamento e na assistência médica na coorte cirúrgica, conhecido como viés do usuário saudável.^45-47 No entanto, um aumento na triagem de rotina provavelmente resultaria em maior detecção de cânceres totais na coorte cirúrgica, o que foi o oposto do que foi observado nos resultados.

Uma explicação recentemente proposta para a observação dos autores identifica a obesidade como um fator de risco independente devido às características moleculares associadas a um estágio mais avançado no diagnóstico.^41,48,49 As métricas de composição do tecido mamário também mudaram após a cirurgia.

A perda de peso está associada a um aumento na densidade mamária, mas a uma diminuição no volume mamário, tornando a mamografia menos e mais eficaz, respectivamente.⁵⁰ Essas interações são complexas e não totalmente compreendidas, mas é improvável que a sensibilidade da mamografia mude após a cirurgia bariátrica.^46,47,50,51

Dois dos estudos incluídos na meta-análise avaliaram o rastreamento por mamografia. Em um, nenhuma diferença foi encontrada no número de cânceres detectados com o rastreamento de rotina entre os grupos (p = 0,17),⁶ enquanto o outro encontrou uma taxa de detecção mais alta no grupo bariátrico, sem evidência de aumento na detecção de câncer.¹

Notavelmente, os resultados deste estudo constataram que as mulheres com cirurgia bariátrica prévia estavam próximas das estatísticas populacionais, em relação ao estágio no momento do diagnóstico do câncer, enquanto o grupo controle é consistente com os relatos de um estágio avançado (III/IV) em o tempo de diagnóstico do câncer, em mulheres obesas em comparação com aquelas com IMC normal, independentemente da mamografia.^48,50,52

Embora o presente estudo tenha muitos pontos fortes, também apresentou limitações. A revisão utilizou apenas estudos observacionais, o que limitou a certeza dos resultados.

Os estudos utilizaram dados de cirurgias realizadas entre 1980 e 2013, apesar da evolução das técnicas e resultados da cirurgia bariátrica ao longo do tempo (por exemplo, a gastroplastia vertical com bandagem seja considerada um procedimento desatualizado).⁵³

Portanto, existe uma variação potencialmente não capturada nos resultados cirúrgicos, como a perda de peso, durante essas décadas, que não é exaustivamente relatada nesses estudos e, portanto, pode não ter sido analisada neste trabalho.

Outra limitação é a falta de dados diretos sobre a definição de cada estudo e a determinação do estado menopausal das pacientes e as diferenças desse estado entre os estudos em que foram incluídas. De fato, três estudos não incluíram dados específicos sobre a idade de sua população feminina, limitando a precisão das conclusões relacionadas à verdadeira idade da coorte no presente estudo.

Esta análise usou avaliações relatadas diretamente e indiretamente do status da menopausa (ou seja, a idade no diagnóstico do câncer era maior que 50 anos) para estimar os efeitos do status da menopausa.

Embora um método que inclua inferência não seja ideal, foi demonstrado que o risco de câncer de mama na pós-menopausa não é estatisticamente diferente quando mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa são incluídas no início do estudo, em comparação com mulheres na pós-menopausa sozinhas.^14,42

Talvez a limitação mais importante deste estudo tenha sido a grande heterogeneidade estatística relatada para os resultados principais. Isso provavelmente se deveu a uma combinação de fatores. Em primeiro lugar, muitos estudos incluídos nesta análise não apresentaram dados sobre a perda de peso pós-operatória.

No entanto, um estudo incluído relatou meios institucionais (perda máxima em excesso de IMC de 75% em 2 anos após a cirurgia e 52% em 10 anos),²⁰ e muitos estudos randomizados em outros lugares na literatura mostraram perda de peso substancial.⁵⁴ Consequentemente, embora não existam dados diretos sobre as alterações do IMC após a cirurgia, não há razão para supor que os resultados consistentes apresentados na literatura possam diferir daqueles observados na população estudada.

Em segundo lugar, o risco aumentado de câncer de mama com o aumento da idade também é bem embasado na literatura; entretanto, dentro dos estudos incluídos, o tempo entre a cirurgia bariátrica e o diagnóstico de câncer de mama é apresentado diretamente em apenas 1 estudo.^1,55,56

Portanto, a combinação da não padronização das idades entre os estudos, impossibilitou o controle da perda de peso, e os períodos variáveis ​​de seguimento podem levar a diferenças na incidência de câncer.

Outros fatores, como variação individual nos critérios de inclusão do estudo, tempo entre a cirurgia bariátrica e o diagnóstico e a falta de dados sobre fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de mama, como terapia de reposição hormonal, histórico familiar e fatores de estilo de vida também podem contribuir para a heterogeneidade observada.^56,57

> Implicações para o futuro

Pelo que os autores sabem, esta é a meta-análise mais abrangente dos efeitos da cirurgia bariátrica em mulheres obesas na incidência de câncer de mama. Este trabalho sintetiza uma coorte muito grande de pacientes cirúrgicas, com controles pareados por IMC e idade, com estimativas de fortes efeitos que demonstram uma diminuição do risco de câncer de mama em mulheres após a cirurgia bariátrica.

Da mesma forma, todos os pacientes com sobrepeso, obesidade e obesidade mórbida devem ser aconselhados sobre a importância e os métodos para manter um peso corporal saudável, por meio de modificações no estilo de vida, incluindo atividade física e escolhas alimentares, e tratamento médico, para minimizar os prováveis ​​efeitos negativos do excesso de peso sobre o risco de câncer.⁵⁸

Finalmente, em análises futuras, estudos rigorosos com considerações adicionais para as intervenções realizadas e potenciais confundidores, incluindo rastreamento, devem investigar se a cirurgia bariátrica pode ser recomendada para mulheres obesas após um diagnóstico de câncer de mama.

O câncer de mama e o IMC compartilham um link direto que está bem documentado na literatura.

Uma vez que a cirurgia bariátrica é o padrão ouro para o tratamento da obesidade grave, o desenvolvimento de uma ligação entre o câncer de mama e a cirurgia bariátrica pode produzir resultados clinicamente relevantes e, ao mesmo tempo, desempenhar um papel na prevenção do câncer de mama.

A meta-análise descobriu que o tratamento cirúrgico da obesidade em mulheres foi associado a uma redução significativa do risco de desenvolver câncer de mama.

A cirurgia bariátrica prévia também está associada a um estágio mais favorável no diagnóstico.

A continuação da pesquisa específica nesta área pode fornecer percepções e nuances importantes no cuidado de mulheres com obesidade.

Comentário e resumo objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi