Circuitos cerebrais e uso de álcool em adolescentes

A adolescência é um momento crítico para experimentar o uso de álcool devido ao desenvolvimento contínuo do cérebro durante esta fase. Esse período é considerado um crucial para identificar circuitos cerebrais que contribuem para problemas mais tarde na vida, fenômeno conhecido como pré-dependência.

Independentemente do uso futuro de álcool na idade adulta, o seu consumo por adolescentes é em si um comportamento adverso à saúde e representa uma das principais causas de incapacidade e mortalidade. Ao identificar mecanismos cerebrais associados ao risco precoce, o objetivo dos autores foi facilitar o desenvolvimento de novas abordagens de prevenção e intervenção para ajudar a mitigar o consumo problemático de álcool.

As teorias contemporâneas do risco do álcool enfatizam as funções duplas dos sistemas inibitórios de cima para baixo, envolvendo estruturas corticais pré-frontais e sistemas de recompensa subcorticais de baixo para cima. No entanto, a maturação cerebral típica envolve uma reorganização funcional complexa de redes, em vez de uma simples maturação linear de regiões individuais.

As diferenças sexuais no desenvolvimento neurológico foram amplamente descritas. As mulheres apresentaram trajetórias de desenvolvimento aceleradas em relação aos homens. Diferenças sexuais no consumo de álcool durante a adolescência também foram comumente relatadas. Por isso, Yip e colaboradores (2023) realizaram um estudo com objetivo de identificar as redes neurais que conferiram vulnerabilidade ao uso de álcool por adolescentes, considerando especificamente as diferenças sexuais.

Em uma grande amostra de adolescentes, foram utilizados dados de neuroimagem adquiridos durante a realização de diferentes tarefas cognitivas: uma tarefa de processamento de recompensa e uma tarefa de controle inibitório. Foi levantada a hipótese de que as redes identificadas durante processos relacionados à recompensa seriam mais relevantes para prever comportamentos de uso de álcool em adolescentes mais jovens (~14 anos) versus mais velhos (~19 anos), e que as redes identificadas seriam mais relevantes para prever comportamentos de consumo de álcool em adolescentes mais velhos em comparação com os mais jovens.

O consórcio IMAGEN coletou dados sobre álcool e neuroimagem em 8 locais. Os iniciais foram adquiridos aos 14 anos e os de acompanhamento aos 19. A análise se concentrou em prever o risco de consumo de álcool no último ano. Os dados de base foram utilizados para identificar redes associadas ao risco futuro de consumo de álcool, e os de acompanhamento foram utilizados para identificar o seu atual.

Os dados de neuroimagem foram processados ​​usando um método validado para gerar matrizes de conectividade funcional de participantes individuais (doravante denominados conectomas). Esses forneceram um resumo multivariado do padrão único de organização funcional do cérebro de um indivíduo. Embora sejam relativamente distintos entre os indivíduos (isto é, capazes de identificar indivíduos de forma única, um processo conhecido como impressão digital neural), eles também variam em função do desempenho da tarefa cognitiva ou do estado cerebral individual. As análises focaram em conectomas derivados de dados de neuroimagem adquiridos durante tarefas de recompensa e inibitórias.

Uma amostra independente de estudantes universitários com idade entre 17 e 23 anos foi utilizada para o estudo. O consumo de álcool foi avaliado por meio do teste AUDIT, uma medida de autorrelato validada do risco de consumo de álcool com pontuações totais variando de 0 a 40. Os dados foram coletados por meio de ressonância magnética funcional (fMRI) durante uma tarefa de recompensa e durante uma tarefa de controle inibitório.

O modelo preditivo baseado em conectoma (CPM) compreendeu as seguintes etapas: (1) seleção de características, em que a regressão foi usada para identificar suas características associadas a uma variável comportamental de interesse (aqui, gravidade do consumo de álcool) em um conjunto de dados de treinamento; (2) redução de características, em que as conexões identificadas foram somadas para criar um valor resumido para cada indivíduo no conjunto de dados de treinamento; (3) construção do modelo, onde os escores sumários (variáveis ​​independentes) foram linearmente associados à variável comportamental (variável dependente); (4) aplicação de modelo, na qual os modelos lineares resultantes foram aplicados a novos conectomas em um conjunto de dados de teste para gerar previsões; e (5) avaliação do modelo, na qual foi avaliada a sua capacidade preditiva, com base na correspondência entre o que é previsto pelo modelo e os reais escores de risco do consumo de álcool.

Foram realizados modelos independentes de sexo (ambos os sexos combinados) e específicos de sexo (feminino e masculino separadamente).

> Modelos de comportamento cerebral com validação cruzada

Dos 1.359 indivíduos do estudo, com idade média de 14,4 anos, 729 (54%) eram do sexo feminino. As análises dos dados iniciais revelaram divergências de gênero na precisão preditiva dos MPC que avaliam a gravidade do consumo futuro de álcool. Especificamente, os modelos independentes de sexo e os modelos exclusivamente femininos tiveram sucesso na previsão da gravidade do uso futuro de álcool aos 19 anos, mas os modelos exclusivamente masculinos não o foram.

O mesmo padrão de resultados emergiu em análises post hoc que controlaram a gravidade do uso inicial e residual de álcool. Os modelos femininos superaram significativamente os modelos masculinos.

As análises dos dados de acompanhamento (19 anos de idade) revelaram divergências de gênero na precisão preditiva dos MPC que avaliaram a gravidade do consumo atual de álcool. Especificamente, tanto os modelos independentes de sexo como os modelos exclusivamente femininos foram bem-sucedidos na previsão da gravidade atual em ambos os tipos de tarefas.

Em vez disso, para os homens, os modelos foram bem-sucedidos na previsão da gravidade atual usando dados de conectividade adquiridos durante o desempenho de tarefas inibitórias, mas não com dados adquiridos durante o desempenho de tarefas de recompensa, indicando a especificidade da tarefa em modelos de risco de consumo de álcool em indivíduos do sexo masculino.

O mesmo padrão de resultados emergiu em análises post hoc controlando a gravidade do consumo inicial e residual de álcool. O modelo feminino gerado a partir dos dados de recompensa superou significativamente o masculino gerado a partir dos mesmos dados. Não houve diferenças significativas no desempenho do modelo preditivo entre modelos femininos e masculinos gerados a partir de dados inibitórios.

> Anatomia das redes de risco de consumo de álcool

Conexões preditivas positivas são aquelas para as quais uma maior conectividade previu positivamente o risco de uso de álcool. Conexões negativamente preditivas são aquelas para as quais a diminuição da conectividade previu positivamente o risco de uso de álcool. Por definição, as conexões não podem se sobrepor diretamente (uma vez que uma única conexão não pode ser um preditor positivo e negativo). Independentemente disso, elas podem incluir conexões dentro e entre redes neurais canônicas semelhantes em grande escala.

As redes neurais associadas ao consumo futuro de álcool utilizando dados de tarefas de recompensa ou controle inibitório foram semelhantes entre os adolescentes, indicando a relevância de ambos os processos em conferir vulnerabilidade ao risco de consumo de álcool. Para ambas as tarefas, as conexões positivas incluem um alto grau de conexões frontais, sensoriais motoras e cerebelares mediais dentro da rede, bem como conexões substanciais com redes cerebelares e subcorticais.

Lesões virtuais post hoc indicaram que as redes com as maiores cargas de características individuais, ou seja, variação no consumo futuro de álcool associado à conectividade dentro de uma determinada rede canônica, incluíam redes fronto-parietais, sensório-motoras e cerebelares.

As redes positivas exclusivamente femininas geradas em ambas as tarefas foram dominadas por conexões de redes sensório-motoras, cerebelares, subcorticais e de saliência, enquanto as redes negativas foram amplamente caracterizadas por conexões sensório-motoras, de saliência e subcorticais.

Para meninas adolescentes, lesões virtuais post hoc indicaram que as redes com maiores cargas para características individuais, ou seja, variação no consumo atual de álcool associada à conectividade dentro de uma determinada rede canônica, incluíam saliência, sensorial, motora e cerebelar. Para os homens, as lesões virtuais indicaram que as redes associadas à maior variação no consumo atual de álcool incluíam redes sensório-motoras, cerebelares e subcorticais.

Para modelos bem-sucedidos, as pontuações resumidas da rede dos participantes individuais emergiram da soma dos pontos fortes de conectividade nas redes positivas e negativas. Entre as adolescentes, a conectividade dentro das redes preditivas do uso futuro de álcool aumentou significativamente dos 14 aos 19 anos. Tanto nos adolescentes do sexo feminino como do masculino, a conectividade dentro das redes de controlo inibitório que preveem o uso atual também aumentou significativamente dos 14 aos 19 anos, enquanto as mudanças na conectividade dentro das redes de recompensa não alcançaram significância.

Apesar das diferenças significativas na precisão preditiva, as redes identificadas como associadas a comportamentos de uso de álcool foram relativamente consistentes entre adolescentes do sexo masculino e feminino.

> Especificidade e generalização

Para determinar a especificidade das conexões anatômicas identificadas com o consumo de álcool, os MPCs foram repetidos controlando a variação na impulsividade e no neuroticismo. Para todos os modelos, as precisões preditivas foram robustas a estes fatores, indicando que as ligações identificadas eram específicas ao consumo de álcool e que a precisão do modelo não foi impulsionada por um fator de traço de personalidade latente mais geral.

As taxas de uso de substâncias eram baixas aos 14 anos, mas eram mais altas aos 19 anos. Análises post hoc indicaram associações significativas entre o uso de substâncias e a conectividade dentro do modelo de inibição masculina, de modo que a conectividade foi maior entre os homens com uso de substâncias não alcoólicas. As análises de acompanhamento indicaram que as associações entre o consumo de álcool e a conexão permaneceram significativas dentro de cada grupo separadamente.

O estudo utilizou dados do consórcio IMAGEN para identificar redes neurais associadas ao risco de consumo de álcool usando uma abordagem avançada baseada em conectoma. Foram identificados substratos neurobiológicos comuns e distintos de risco de uso precoce de álcool entre adolescentes do sexo masculino e feminino, bem como divergência sexual na precisão do modelo.

Para meninas adolescentes, modelos gerados usando dados de neuroimagem de ambos os tipos de tarefas foram capazes de identificar assinaturas neurais confiáveis ​​do risco atual e futuro de uso de álcool. Em contraste, para adolescentes do sexo masculino, apenas o modelo gerado utilizando dados de tarefas de controle inibitório foi bem-sucedido na previsão do risco atual de uso de álcool, e nenhuma assinatura confiável de risco futuro foi identificada. A rede de risco de consumo de álcool identificada pode ser considerada um neuromarcador robusto que pode ser alvo de futuros esforços de prevenção.

Entre as adolescentes, as conexões identificadas incluíam subcomponentes de múltiplas redes de repouso bem estabelecidas, como as redes frontal medial, frontoparietal, de saliência, sensório-motora e cerebelar. A conectividade dentro destas redes aumentou geralmente dos 14 aos 19 anos, concomitantemente com o aumento do consumo de álcool.

Além disso, apesar de terem características semelhantes, os pesos preditivos relativos dos subcomponentes da rede associados ao risco de uso de álcool futuro (14 anos) versus atual (19 anos) variaram ao longo do tempo, de modo que as redes frontais medial e de saliência foram principalmente associadas ao risco de consumo futuro de álcool, enquanto as redes cerebelar e sensório-motora estavam principalmente associadas ao risco de consumo atual de álcool.

Esses achados foram consistentes com dados recentes que demonstraram alterações nas trajetórias de crescimento cerebelar entre adolescentes com uso pesado de álcool, bem como com literatura muito mais ampla que implica os sistemas cerebelar e motor na fisiopatologia do uso de substâncias. Tomados em conjunto, estes dados sugeriram que a segmentação de regiões do córtex pré-frontal pode ser particularmente relevante para os esforços de prevenção em adolescentes mais jovens e que a segmentação de regiões cerebelares e sensório-motoras pode ser mais relevante para os esforços de intervenção em adolescentes mais velhos que já começaram a beber.

Os estados cerebrais de controle inibitório (vs. recompensa) foram mais relevantes na previsão do consumo de álcool em adolescentes mais velhos; no entanto, esse efeito foi específico para homens. Os dados sugeriram que as intervenções centradas nos processos de controlo inibitório podem ser particularmente eficazes no combate ao risco atual de consumo de álcool em rapazes adolescentes, mas que tanto os processos inibitórios como os relacionados com a recompensa são provavelmente relevantes para os rapazes adolescentes.