Cientistas descobriram que uma proteína associada a doenças neurodegenerativas também está ligada ao câncer cerebral infantil

Uma proteína amplamente estudada devido à sua associação com doenças neurodegenerativas como a esclerose lateral amiotrófica (ELA) também está ligada ao meduloblastoma, um tipo de câncer do sistema nervoso central. É um dos tumores cerebrais mais comuns e agressivos em crianças, originando-se de células indiferenciadas durante o desenvolvimento neural inicial.

Um estudo liderado por um grupo de cientistas brasileiros mostrou in vitro e in vivo que o gene VAPB está ligado à proliferação celular nesses tumores. Um artigo sobre o estudo foi publicado na revista Scientific Reports.

A descoberta apontou para um potencial marcador de gravidade e, após mais pesquisas, um futuro alvo terapêutico. Atualmente, o meduloblastoma é tratado com uma combinação de cirurgia para remover o tumor e radioterapia e/ou quimioterapia, ambos agressivos e que podem causar danos cerebrais duradouros.

VAPB significa proteína associada à vesícula de membrana - proteína associada B/C. As proteínas associadas à vesícula de membrana (VAMPs) são uma família de proteínas que desempenham um papel crucial nos processos celulares, especialmente no metabolismo lipídico e no transporte intracelular. Elas são expressas em todos os tipos de células, mas são particularmente proeminentes em neurônios.

No estudo, alta expressão do gene VAPB no meduloblastoma correlacionou-se com redução da sobrevida do paciente. A proliferação de células tumorais requer a proteína, e um aumento exacerbado pode tornar a doença ainda mais agressiva. Por outro lado, a inativação de VAPB (knockout) usando edição de genes CRISPR/Cas9 atrasou a progressão do ciclo celular.

"Essas descobertas fornecem novas direções para entender a base molecular das doenças neurológicas. A grande novidade no estudo é a ligação entre esta proteína associada à neurodegeneração e o desenvolvimento do tumor. Pesquisas anteriores mostraram que ela estava expressa no câncer de mama, mas nada até então havia apontado para uma ligação com o câncer do sistema nervoso central", disse Oswaldo Keith Okamoto, professor do Instituto de Biociências (IB) da Universidade de São Paulo (USP).

Okamoto é co-autor correspondente do artigo juntamente com Floris Foijer, professor do Instituto Europeu de Pesquisa em Biologia do Envelhecimento da Universidade de Groningen, nos Países Baixos. Ele também foi um dos orientadores de tese da primeira autora, Amanda Faria Assoni, durante sua pesquisa de doutorado.

O estudo foi conduzido no Centro de Pesquisa em Células-Tronco e Genoma Humano (HUG-CELL). HUG-CELL é liderado por Mayana Zatz, professora do IB-USP e também co-autora do artigo.

"A expressão desta proteína é reduzida na ELA, e a redução causa degeneração. Por outro lado, descobrimos que a alta expressão de VAPB no meduloblastoma correlacionou-se com uma redução na sobrevida do paciente, e quando removemos a expressão da proteína nas células tumorais, o ciclo celular desacelerou, mas as células não morreram."

"Demos os primeiros passos para identificar algumas das vias que são alteradas pela falta de VAPB, mas agora precisamos entender melhor quais vias são mais importantes", disse Assoni à Agência FAPESP.

As estatísticas sobre o meduloblastoma no Brasil são escassas, mas especialistas estimam que a cura não seja alcançada em cerca de um terço de todos os casos. Os tumores do sistema nervoso central representam 20% dos cânceres infantis, afetando principalmente crianças com até 5 anos de idade, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA).

Na população brasileira em geral, novos casos de câncer do sistema nervoso central são projetados para uma média de 11.490 por ano no período de 2023-25, de acordo com o relatório do INCA "Estimativa 2023: incidência de câncer no Brasil": 6.110 em homens e 5.380 em mulheres, correspondendo a taxas de incidência de 5,8 por 100.000 homens e 4,85 por 100.000 mulheres. Em todo o mundo, o número de casos de câncer do sistema nervoso central chega a cerca de 310.000 por ano (1,6% de todos os casos de câncer).

Técnicas avançadas

No estudo, os pesquisadores usaram esferoides tumorais, modelos de cultura de células cancerosas tridimensionais projetados para imitar o ambiente in vivo. Os esferoides usados no estudo foram derivados de linhagens de células de meduloblastoma, incluindo uma linhagem que eles desenvolveram recentemente a partir de uma amostra do tumor de um paciente. Os controles foram células progenitoras neurais derivadas de uma linha de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs).

Os pesquisadores usaram sequenciamento de RNA e engenharia genômica CRISPR para gerar linhagens celulares sem VAPB. Testes in vivo foram realizados em camundongos, mas o estudo também envolveu análise de dados clínicos de 632 pacientes com meduloblastoma, especialmente relacionados à expressão gênica e taxas de sobrevivência, disponíveis em um banco de dados científico.

"Embora VAPB não esteja geralmente ligada ao câncer, detectamos alterações em várias vias clássicas de estudo em tumores nas células VAPB-knockout. Os mecanismos celulares em questão são bem testados e amplamente utilizados como marcadores de agressividade. Na minha opinião, essa descoberta estimulará pesquisas sobre outras proteínas no que diz respeito a tipos de câncer para os quais tratamentos ideais ainda não existem", disse Assoni.

Um estudo anterior que utilizou linhagens de células cultivadas em laboratório, liderado por Okamoto e publicado na revista Brain Research em 2020, identificou moléculas, incluindo a proteína OCT4, com potencial para servir como biomarcadores do meduloblastoma.

"Muitos pesquisadores estudam o câncer em todo o mundo, mas os tumores do sistema nervoso central são menos estudados porque são mais raros do que outros tipos de câncer. No entanto, eles foram associados a uma alta taxa de mortalidade, não têm tratamentos novos e são importantes do ponto de vista clínico. Qualquer avanço no conhecimento dos tumores do sistema nervoso central será muito valioso para os pacientes e suas famílias", disse Okamoto.