Cáncer de pulmón en personas no fumadoras

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad relacionada con cáncer en todo el mundo. Aunque el tabaquismo es el factor de riesgo predominante, presente en el 80 al 85 % de los casos, las tasas de tabaquismo están disminuyendo en muchas partes del mundo.

El cáncer de pulmón entre las personas no fumadoras (aquellas que han fumado menos de 100 cigarrillos en su vida) representa del 15 al 20 % de todas las incidencias de cáncer de pulmón, y puede estar relacionado con factores como la edad, la contaminación del aire, el tabaquismo pasivo, la exposición al radón, la exposición al asbesto y el riesgo genético germinal.

La mayoría de los cánceres de pulmón en no fumadores son adenocarcinomas (60-80 %) y se diagnostican a una edad media de 67 años, en comparación con los 70 años en personas con antecedentes de tabaquismo.

La incidencia absoluta de cáncer de pulmón en personas no fumadoras está aumentando en todo el mundo. El cáncer de pulmón es el tercer cáncer más diagnosticado y, si en personas no fumadoras se clasificara como una entidad distinta, sería el séptimo cáncer más común.

Su incidencia es mayor entre las mujeres que entre los hombres; sin embargo, esto puede deberse a diferencias en la población en Un estudio que incluyó 6 cohortes poblacionales (n=1 364 658 individuos, n=5379 casos incidentes de cáncer de pulmón) informó que la tasa de incidencia ajustada por edad osciló entre 14,4 y 20,8 por 100 000 personas-año en mujeres no fumadoras y entre 4,8 y 12,7 por 100 000 personas-año en hombres no fumadores.

Diversas exposiciones ambientales se asocian con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores. El radón, un gas incoloro que se origina por la desintegración radiactiva del uranio presente en rocas y suelos, es clasificado como carcinógeno de clase I por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Para viviendas con niveles de radón superiores a 4 pCi/L, o 150 Bq/m³, la Agencia de Protección Ambiental recomienda reducir los niveles de radón mediante medidas como despresurización activa del suelo y mejora de la ventilación.

En 2022, a nivel mundial, aproximadamente 200 000 casos de adenocarcinoma de pulmón se atribuyeron a la contaminación del aire ambiente. Específicamente, las partículas con un diámetro inferior a 2,5 μm (PM2,5), presentes en las fosas nasales o en el humo de la cocina en interiores. Las PM2,5 promueven la tumorigénesis mediante la afluencia de macrófagos y la liberación de interleucina-1β.

Otras partículas ambientales asociadas con el cáncer de pulmón en no fumadores incluyen asbesto y sílice, que son consideradas carcinógenos del grupo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. La exposición al humo de segunda mano también se asocia con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores. La radioterapia previa en el tórax es otro factor de riesgo para el cáncer de pulmón.

Datos de un estudio de casos y controles de 24 380 individuos con cáncer de pulmón y 23 399 controles indicaron que los individuos con un familiar de primer grado con cáncer de pulmón tenían un OR de 1,51 para desarrollar cáncer de pulmón en comparación con aquellos sin estos antecedentes familiares.

Estudios de asociación de genoma completo a gran escala han identificado un patrón de variantes germinales de baja penetrancia en regiones como 5p15.33 y 3q28 asociadas con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en no fumadores. Estas variantes involucran múltiples genes asociados con la regulación del ciclo celular, el daño al ADN, la respuesta inmunitaria y la estabilidad genómica. Variantes de línea germinal singulares y altamente penetrantes, como EGFR y YAP1, son raras, pero se han reportado en casos de cáncer de pulmón familiar en poblaciones occidentales y asiáticas, respectivamente.

En comparación con las personas con antecedentes de tabaquismo, los individuos no fumadores con cáncer de pulmón presentan tasas más altas de variantes somáticas y reordenamientos genéticos que activan genes que contribuyen directamente a la carcinogénesis y representan posibles dianas moleculares.

Para reducir la mortalidad por cáncer de pulmón, las directrices del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. (USPSTF, siglas en inglés) recomiendan la tomografía computarizada (TC) de baja dosis para personas de 50 a 80 años con un historial de tabaquismo de ≥ 20 paquetes-año, que fuman actualmente o dejaron de fumar en los últimos 15 años. Sin embargo, el USPSTF no recomienda actualmente el cribado para el cáncer de pulmón en personas no fumadoras.

En contraste, Taiwán inició un programa nacional de detección temprana del cáncer de pulmón en 2022, ofreciendo TC de baja dosis bienales a personas no fumadoras (de 45 a 74 años para mujeres y de 50 a 74 años para hombres) con antecedentes familiares de cáncer de pulmón. Este programa de detección se basó en los resultados de un estudio que realizó TC a personas asintomáticas no fumadoras de entre 55 y 75 años con factores de riesgo, como tener un familiar de primer grado con cáncer de pulmón, exposición al humo de tabaco ambiental o cocinar sin ventilación.

Entre las personas diagnosticadas con cáncer de pulmón, los no fumadores presentan una presentación clínica similar a la de las personas con antecedentes de consumo de tabaco. En un registro de 9876 pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón en España, 1177 (11,9 %) eran no fumadores.

Sus síntomas más comunes al momento del diagnóstico fueron:

• Tos (34 %).
• Disnea (29 %).
• Dolor (28 %).
• Pérdida de peso (19 %). 

El porcentaje de pacientes asintomáticos (31,5 % del total) no varió al estratificarlos por tabaquismo.

> Imágenes

El estudio de imagen recomendado para pacientes con síntomas torácicos que sugieren cáncer de pulmón o con una anomalía detectada en la radiografía de tórax es una TC de tórax con contraste para evaluar la lesión primaria y detectar afectación ganglionar y metástasis.

Se debe realizar una neuroimagen, preferiblemente resonancia magnética (RM), en todos los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón, ya que entre el 10 % y el 25 % presentan metástasis cerebrales al momento del diagnóstico. Esta tasa puede ser mayor en pacientes con alteraciones genómicas como mutaciones del EGFR y fusiones de ALK o RET. Se debe realizar una TC-tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa en pacientes candidatos a terapia local potencialmente curativa (como radioterapia o cirugía) para determinar la extensión de la afectación ganglionar y descartar enfermedad metastásica.

Los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados (densidad radiográfica focal distinta rodeada de tejido pulmonar) deben someterse a seguimiento por imagen según las directrices de la Sociedad Fleischner. Más del 95 % de los nódulos pulmonares indeterminados son benignos y la probabilidad de malignidad es inferior al 1 % para los nódulos menores de 6 mm.

> Diagnóstico tisular y pruebas moleculares

La biopsia de tejido tumoral de pulmón o ganglios linfáticos, mediante biopsia percutánea o broncoscópica, a menudo guiada por ecografía endobronquial, confirma el diagnóstico y puede ser útil para la estadificación. Se deben realizar pruebas moleculares a todos los no fumadores con cáncer de pulmón para ayudar en la toma de decisiones sobre el uso de terapia dirigida e inmunoterapia.

Actualmente, se recomienda la secuenciación de próxima generación de alto rendimiento con paneles de ADN y ARN para identificar variantes genéticas o reordenamientos en genes incluidos EGFR, ALK, ROS1 y RET para la consideración de terapias dirigidas.

La caracterización del ADN tumoral circulante (ADNtc) o biopsia líquida está emergiendo como una prueba para detectar variantes genómicas accionables en plasma y puede ser particularmente útil si se dispone de tejido limitado para análisis moleculares. Un estudio de individuos con cáncer de pulmón informó que, en comparación con los pacientes con ADNtc en estado alto, aquellos con un estado de ADNtc preoperatorio negativo presentaron una mejoría en la sobrevida global a 5 años.

Entre los pacientes que desarrollan resistencia al tratamiento, la rebiopsia de pulmón puede revelar mecanismos de resistencia, como alteraciones en los componentes codificadores de la vía PI3K/AKT/mTOR y alteraciones en RAS, lo que puede guiar las estrategias de tratamiento posteriores.

> Estadificación

La mayoría de las personas no fumadoras con cáncer de pulmón son diagnosticadas en una etapa avanzada, generalmente con enfermedad localmente avanzada irresecable (etapa III) o metástasis persistentes (etapa IV).

La detección temprana del cáncer de pulmón en no fumadores puede ser difícil debido a la ausencia de pruebas de cribado rutinarias en esta población y a los síntomas a menudo inespecíficos, como tos y fatiga. Sin embargo, la estadificación al momento del diagnóstico puede variar significativamente según la geografía y el uso de la TC.

El tratamiento del cáncer de pulmón se basa en el estadio, la histología y el estado molecular del tumor; el estado funcional del paciente, sus comorbilidades y preferencias; y no difiere según el hábito de fumar. Las opciones incluyen principalmente cirugía, radioterapia y terapia sistémica, que a menudo se administran en combinación según la etapa de la enfermedad y con frecuencia implican una evaluación y tratamiento multidisciplinarios para brindar recomendaciones de tratamiento personalizadas.

> Cáncer de pulmón en estadio temprano y localmente avanzado

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para pacientes con cáncer de pulmón anatómicamente resecable (estadio I-III) que son aptos médicamente para la cirugía, con TC de seguimiento recomendada cada 6 meses durante 2 a 3 años y luego anualmente.

Para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IB-IIIA y resecado, con mutación EGFR positiva o reordenamiento de ALK, las terapias dirigidas son efectivas tanto en personas no fumadoras como con antecedentes de tabaquismo. Un ensayo de fase 3 con 682 pacientes con CPCNP con mutación EGFR en estadio IB-IIIA completamente resecado informó que, entre aquellos con enfermedad en estadio II a IIIA aleatorizados a 3 años de tratamiento con el inhibidor de la tirosina quinasa (ITK) del EGFR osimertinib 80 mg/día o placebo, la sobrevida libre de enfermedad a 4 años fue del 70 % vs. 29 % en el grupo placebo, con una mediana de seguimiento de 44,2 meses y 19,6 meses, respectivamente. En un ensayo de 257 pacientes con CPCPN con reordenamiento de ALK positivo resecado en estadio IB, II o III, después de 2 años de terapia con ITK adyuvante (alectinib) o quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de pulmón en estadio II o III, la sobrevida libre de enfermedad a los 2 años fue del 93,8 % en el grupo de alectinib y 63 % en el grupo de quimioterapia. Un ensayo que incluyó a 216 pacientes con CPCPN en estadio III irresecable con mutación del EGFR, sin progresión durante o después de la quimiorradioterapia, reportó una mejoría en la mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) con osimertinib adyuvante frente a placebo (39,1 meses vs. 5,6 meses).

La inmunoterapia con proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o los inhibidores del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) se prescriben comúnmente como tratamientos neoadyuvantes o adyuvantes para pacientes con cáncer de pulmón en estadio temprano. Sin embargo, su rol en el tratamiento de personas no fumadoras con cáncer de pulmón es menos claro, debido a una menor probabilidad de respuesta a la inmunoterapia, particularmente en el contexto de mutaciones del gen EGFR o reordenamientos del gen ALK. Un análisis combinado de 3 ensayos aleatorizados que incluyeron el tratamiento de individuos con nivolumab, pembrolizumab, y oratezolizumab frente a docetaxel informó que la inmunoterapia con un solo agente no mejoró la sobrevida global en el CPCPN con mutación EGFR, independientemente del estado de tabaquismo. Los pacientes con mutaciones del gen EGFR y alteraciones del gen ALK a menudo han sido excluidos de los estudios perioperatorios y adyuvantes de inmunoterapia para pacientes con cáncer de pulmón; por lo tanto, pocos individuos no fumadores han sido incluidos en estos estudios.

> Cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico irresecable

Para los pacientes con cáncer de pulmón en estadío avanzado, el tratamiento generalmente consiste en una combinación de quimioterapia, inmunoterapia o terapias dirigidas. El tratamiento con agentes dirigidos ha demostrado beneficios superiores a la quimioterapia para individuos con mutaciones del EGFR, y reordenamientos de ALK y RE.

Un estudio que aleatorizó a 556 pacientes con cáncer de pulmón avanzado con mutación del EGFR informó que la razón de riesgo (hazard ratio, HR) para la progresión de la enfermedad o la muerte fue significativamente menor entre los pacientes aleatorizados a osimertinib frente a ITK del EGFR orales de primera generación, con un HR de 0,48 para los fumadores y de 0,45 para los no fumadores. La sobrevida global también mejoró con osimertinib (38,6 meses vs. 31,8 meses). Un análisis post hoc de los resultados a 5 años del estudio CROWN, en el que 296 pacientes con CPCPN avanzado ALK positivo fueron aleatorizados a lorlatinib (un inhibidor de ALK) o crizotinib (ITK), informó de mejores resultados con lorlatinib. En el grupo de lorlatinib no se alcanzó la mediana de SLP vs. 9,1 meses en el grupo de crizotinib; la SLP a 5 años fue del 60 % en el grupo de lorlatinib frente al 8 % en el grupo de crizotinib. 

Para los cánceres de pulmón sin alteraciones genómicas accionables que pueden tratarse con terapia dirigida, se puede considerar la quimioterapia combinada con inmunoterapia. Sin embargo, la inmunoterapia de agente único con inhibidores de PD-1 o PD-L1, como pembrolizumab, tiene una eficacia limitada en personas no fumadoras, particularmente con alteraciones de EGFR o ALK, y no debe utilizarse en pacientes no fumadores con estas variantes y cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico irresecable.

La terapia local, como la radioterapia o la cirugía, puede utilizarse para tratar las metástasis. Para las metástasis cerebrales, la radiocirugía estereotáctica puede utilizarse en lugar de la radioterapia de todo el cerebro para minimizar la toxicidad del sistema nervioso central, incluidos los efectos cognitivos.

La sobrevida al cáncer de pulmón depende principalmente del estadio al diagnóstico (tasa de sobrevida a 5 años del 65 % para el estadio I frente a <10 % para el estadio IV), el estado funcional y la presencia de alteraciones genéticas accionables para el tratamiento.

Se han producido mejoras significativas en la SLP y la sobrevida general entre pacientes con cáncer de pulmón con el uso de terapias dirigidas a impulsores oncogénicos. La mediana de sobrevida global para el cáncer de pulmón avanzado con mutación EGFR positiva tratado con inhibidores de EGFR es actualmente de 38,6 meses, y la mediana de sobrevida global para pacientes con CPCPN avanzado con mutación ALK positiva tratados con inhibidores de ALK supera los 5 años tanto en personas con antecedentes de tabaquismo como en no fumadores.

La educación del paciente y el apoyo psicosocial para personas no fumadoras con cáncer de pulmón mejoran el bienestar y pueden mejorar el pronóstico. Los cuidados paliativos tempranos conducen a una mejora significativa en la calidad de vida, una reducción de los síntomas depresivos y una mayor sobrevida media.

El seguimiento proactivo de los síntomas respiratorios mediante TC, independientemente de los antecedentes de tabaquismo del paciente, podría conducir a un diagnóstico más temprano de cáncer de pulmón.

Entre los pacientes con cáncer de pulmón, los no fumadores tienen mayor probabilidad de presentar alteraciones genómicas, como mutaciones del EGFR o reordenamientos del gen ALK, y estos pacientes presentan una mejor sobrevida cuando se tratan con inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) en comparación con la quimioterapia.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol