Câncer de cólon e reto

Introdução

O câncer do cólon e reto (CCR) é um dos tumores com maior incidência no mundo ocidental, sendo mais comum após os 50 anos. O seu aparecimento crescente coloca-o como a segunda causa mais comum de mortalidade por câncer em todo o mundo. As taxas de incidência têm aumentado, sendo as mais elevadas atingidas nos países de rendimento elevado. A diferença entre os ambientes de alta e baixa renda parece dever-se a fatores ambientais e principalmente nutricionais. Determinantes associados ao CCR como idade, sexo masculino, doença inflamatória intestinal, dieta e exercício físico, entre outros, foram identificados e incluídos.

Patogênese

A patologia do CCR resulta de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas em pessoas previamente saudáveis ​​e no epitélio colorretal, levando os adenomas do cólon e do reto a evoluir para carcinoma. Aproximadamente metade dos pacientes com CCR desenvolverá metástases (mCRC), sendo a maioria incurável.

Cerca de 90% dos CCR são adenocarcinomas, ou seja, são tumores malignos que derivam do epitélio glandular do cólon e do reto. Além desses, outros tipos incluem linfoma colorretal, carcinoma espinocelular, leiomiossarcoma e melanoma.

Segundo a literatura, cerca de 65% dos casos de CCR evoluem de forma esporádica, sem história familiar ou predisposição a mutações genéticas, ocorrendo através de alterações genômicas e epigenéticas somáticas.

Sendo assim, o CRR é considerado uma doença heterogênea. Uma das principais vias moleculares alteradas é a instabilidade cromossômica, que ocorre em 85% dos casos esporádicos e é caracterizada por alterações na estrutura, número, perda da heterozigosidade do gene supressor tumoral, ganho ou perda, e rearranjos de segmentos cromossômicos, resultando em alterações e variações no número de cópias genéticas.

Essas geralmente estão associadas a mutações em oncogenes específicos ou supressores de tumor, como o gene supressor da polipose adenomatosa do cólon (APC), vírus do sarcoma de rato kirsten, subunidade catalítica de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato e proto-3-quinase, b-raf, oncogene (BRAF), membro 4 da família SMAD e p53 que regula a proliferação celular e o ciclo celular do ácido desoxirribonucléico (DNA), desempenhando um papel importante nas vias de iniciação e progressão.

Outro mecanismo importante para o desenvolvimento do CRC é a instabilidade de microssatélites causada pela disfunção dos genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR) durante o processo de recombinação, replicação e danos ao ácido desoxirribonucleico. Outras vias importantes para o desenvolvimento do CRC incluem a via do fenótipo do metilador da ilha CpG.

No entanto, na maioria dos casos, o processo de desenvolvimento do CCR começa com a transformação de células epiteliais do cólon e do reto previamente saudáveis, sob a influência de mutações espontâneas, fatores ambientais e alterações genéticas ou epigenéticas. Essas células se expandem se tornando aberrantes, focos crípticos e adenomas precoces, impulsionados por mutações que causam hiperproliferação, como mutações de APC ou outras vias de sinalização com liberação de citocinas e fatores de crescimento do microambiente tumoral.

Esses fatores levam ao crescimento desses adenomas e à sua transformação em tumores malignos, num processo progressivamente lento que geralmente dura de 10 a 20 anos. Outras mutações podem amplificar o processo das células CRC e facilitar a metástase desses tumores para órgãos e tecidos distantes, processo denominado progressão tumoral.

Causas e fatores de risco

Estudos epidemiológicos mostram que o sexo masculino e a idade avançada apresentam forte associação com a incidência de câncer de cólon e reto.

Fatores ambientais e hereditários também desempenham um papel importante no desenvolvimento do CCR. Este risco é influenciado por vários fatores de risco adquiridos, incluindo exposições ambientais e fatores decorrentes de condições médicas, muitos dos quais têm uma carga genética associada.

Os dados sobre alguns fatores de risco estão bem estabelecidos na literatura, como dieta, estilo de vida, efeitos colaterais de intervenções médicas e doenças preexistentes. Os dietéticos que potencialmente aumentam o risco de CCR são a baixa ingestão de frutas, vegetais ou fibras, o alto consumo de carne vermelha ou gorduras saturadas e a alta exposição à cafeína ou ao álcool.

As intervenções médicas que parecem aumentar o risco de CCR incluem irradiação pélvica, colecistectomia e anastomose ureterocólica após grande cirurgia dos sistemas urinário e intestinal.

Por último, as condições médicas associadas a um risco aumentado de CCR são esôfago de Barrett, imunodeficiência humana, infecção viral, acromegalia e doença inflamatória intestinal. A associação entre CCR e doença inflamatória intestinal, sendo as mais prevalentes a doença de Crohn e a colite ulcerativa, foi bem estabelecida e constituiu a base para recomendações de vigilância colonoscópica amplamente adotadas por organizações médicas nacionais e internacionais, em idades consistentes com as idades utilizadas para triagem populacional.

Estudos epidemiológicos e investigação científica demonstram uma forte influência da dieta e do exercício físico, não só no risco de desenvolvimento quanto no impacto do CCR. Em relação aos suplementos vitamínicos, que incluem cálcio e vitamina D para reduzir o CCR, têm resultados controversos.

Um estudo recente mostrou que pacientes com CCR que praticam regularmente exercício físico de intensidade moderada (60-75 min/dia) têm melhor prognóstico e menor taxa de mortalidade do que pessoas que não são ativas. O grupo fisicamente ativo demonstrou menor taxa de recidiva da doença e maior sobrevida.

Por esta razão, a Sociedade Americana de Câncer recomendou atividade física para todos os pacientes com câncer. No entanto, a intensidade e a duração não foram definidas.

Prevenção

No que diz respeito à prevenção primária, secundária e terciária, é importante ter em conta os já mencionados determinantes do câncer do cólon e do reto. Uma vez que os resultados de sobrevivência do CCR estão intimamente relacionados com o estádio do cancro no momento do diagnóstico, a medida preventiva é fundamental.

Além da adoção de um estilo de vida saudável e da prática de exercício físico, o método mais eficaz para prevenir é o rastreio de pessoas com risco médio associado.

Embora o tempo que leva para um adenoma precoce aparecer e progredir para o CCR estabelecido ainda seja desconhecido, as evidências atuais sugeriram pelo menos 10 anos, oferecendo uma janela de oportunidade para diagnóstico e tratamento precoces. Por outro lado, o CRR pode ser prevenido através da remoção de adenomas, e quanto mais cedo for detectado, menor será a probabilidade de o paciente correr o risco de morrer.

Outras estratégias eficazes incluem a identificação e monitorização de populações de alto risco, incluindo indivíduos com doença inflamatória intestinal e famílias com síndrome hereditária do CCR, indivíduos com história familiar que sugere uma predisposição genética, mas não possuem genes marcadores detectáveis ​​e, indivíduos cujo perfil fenotípico indica alto risco.

Diagnóstico

A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos recomendou fortemente o uso de endoscopia no diagnóstico de CCR, além de testes fecais e tomografia computadorizada (TC). A recomendação do primeiro baseia-se no fato de que os pólipos na fase pré-maligna podem não apenas ser detectados, mas também removidos, o que reduz a incidência do tumor.

Novas técnicas de sequenciamento permitiram a caracterização detalhada dos tumores através do uso de biomarcadores preditivos. Contudo, a sua aplicação na prática clínica é muito difícil e, para apoiar decisões terapêuticas, é importante seguir as recomendações específicas das diretrizes.

Os meios utilizados no diagnóstico do CCR são exames de fezes e colonoscopia.

Para o estadiamento e antes da ressecção cirúrgica do CCR é imprescindível a realização de tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve. A TC permite detectar metástases e avaliar sua extensão, o que pode exigir modificação da estratégia terapêutica, por exemplo, necessidade de realização de quimioterapia em vez de cirurgia prévia ou simultânea à ressecção do tumor primário e das metástases.

Estágios

A classificação Tumor/Nódulos/Metástases é o sistema de classificação aprovado mais amplamente utilizado, aprovado pelo American Joint Committee on Cancer baseado na profundidade da invasão da parede intestinal, no grau de envolvimento dos linfonodos regionais e na presença da doença, em locais distantes.

A profundidade da invasão tumoral define o estágio T, que varia de in situ (Tis), T1 (invasão da subserosa), T2 (invasão da camada muscular), T3 (invasão da muscular própria à subserosa) a T4 (invasão da serosa ou estruturas adjacentes). Quanto mais profunda a invasão da parede intestinal pelo tumor, maior o risco de linfonodo e disseminação à distância. A revisão patológica dos linfonodos circundantes define 3 categorias: N: N0 (nenhum linfonodo envolvido), N1 (1 a 3 linfonodos envolvidos) e N2 (>3 linfonodos envolvidos).

As diretrizes atuais recomendaram a identificação de ≥12 linfonodos na amostra ressecada, uma vez que testes com menos linfonodos regionais têm sido associados a piores resultados em pacientes com doença linfonodal negativa e linfonodo positivo. O exame com menos linfonodos pode refletir um procedimento incompleto ou inspeção inadequada da amostra, levando ao “subestadiamento” do tumor e subsequente omissão do tratamento adjuvante apropriado.

Tratamento

As diferentes modalidades disponíveis para o tratamento do CRR incluem cirurgia, quimioterapia e radioterapia.

A cirurgia é a principal forma de tratamento do CCR enquanto a quimioterapia é utilizada de forma adjuvante. Aproximadamente 92% dos pacientes com câncer de cólon e 84% com retal são submetidos à cirurgia, com intenção curativa. Cerca de 20% dos pacientes com CCR apresentaram doença avançada no momento do diagnóstico, enquanto em 30% a 40% daqueles em tratamento curativo a cirurgia é eventualmente local ou à distância.

O padrão metastático é influenciado pelo subtipo histológico ou localização do tumor primitivo. De fato, os pacientes com câncer do cólon desenvolvem uma taxa mais elevada de metástases abdominais (por exemplo, fígado), enquanto o retal metastatiza mais para locais extra-abdominais, incluindo os pulmões.

O avanço das técnicas cirúrgicas possibilitou que os pacientes com CCRm tivessem caráter curativo. A cirurgia deve ser realizada por laparoscopia sempre que possível. No entanto, certas lesões não são passíveis de abordagem minimamente invasiva devido a vários fatores, por isso recomendou-se a laparotomia.

Após a ressecção cirúrgica, pacientes com doença em estágio II podem se beneficiar de quimioterapia adjuvante quando houver fatores de risco para recidiva, como amostragem inadequada de linfonodos <12 ou estágio pT4, incluindo perfuração.

Outros fatores de risco menores para avaliar o risco no estágio II incluem a presença de tumores de alto grau, invasão vascular, linfática e perineural, apresentação tumoral com obstrução e níveis elevados de antígeno carcinoembrionário (CEA) pré-operatórios.

Os principais agentes utilizados para quimioterapia são 5-fluorouracil (5-FU) ou capecitabina oral (fluoropirimidinas) por 6 meses. Na presença de fatores de risco de recaída significativos e idade mais jovem, a adição de oxaliplatina ao 5-FU ou capecitabina (FOLFOX ou XELOX) pode ser avaliada. Além disso, devem ser realizados testes para deficiência de reparação de incompatibilidade (MMR) (dMMR)/MSI (instabilidade de microssatélites) para identificar um pequeno subgrupo de pacientes em estádio II com um risco muito baixo de recorrência e nos quais não foram demonstrados benefícios das fluoropirimidinas.

Em pacientes com CCR com comprometimento linfonodal (estágio III), a quimioterapia adjuvante está indicada para reduzir a mortalidade. O tratamento padrão é quimioterapia combinada com fluoropirimidinas e oxaliplatina. A duração desse é diferente dependendo do risco de recaída.

A radioterapia não é considerada eficaz no tratamento do câncer de cólon.

Nos cânceres retais, a radioterapia e a quimioterapia são indicadas para tumores T3 e T4 com comprometimento linfonodal. Foi demonstrado que se estiver localmente avançado, o primeiro método diminui as taxas de recorrência local em quase 50% -60% em comparação com o tratamento cirúrgico isolado.

Em relação à quimioterapia nos estágios localizado e localmente avançado, os mais utilizados no tratamento do carcinoma retal são o 5-FU, a leucovorina, a capecitabina e a oxaliplatina. O regime terapêutico padrão para câncer retal em estágio II e III inclui quimioterapia neoadjuvante completa (com oxaliplatina e capecitabina ou 5-FU) seguida de quimiorradioterapia concomitante com 5-FU ou capecitabina, com ressecção cirúrgica.

No estágio IV, tanto no carcinoma de cólon quanto no retal, o principal objetivo terapêutico geralmente é melhorar a qualidade de vida. O referido tratamento será direcionado a sintomas como a dor. Para evitar complicações como obstrução ou perfuração e sangramento intestinal, é realizada cirurgia paliativa, que geralmente é precedida de quimioterapia para controle de metástases. A radioterapia paliativa é indicada apenas para o câncer retal, enquanto a quimioterapia é o principal tratamento para o CCRm.

A utilização de terapias mais direcionadas modificou drasticamente o tratamento do CCR, tendo alterado a história natural da doença. Por quase uma década, esses foram os pacientes que mais se beneficiam de terapias direcionadas, como anticorpos monoclonais do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ( por exemplo, bevacizumabe, aflibercept e ramucirumabe) e receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, cetuximabe e panitumumabe). Em geral, os tratamentos de primeira e segunda linha para o CCR são principalmente com quimioterapia, por exemplo, FOLFOX (5-FU e oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU e irinotecano) ou FOLFOXIRI (5-FU, oxaliplatina e irinotecano) em conjunto com um agente anti-VEGF ou anticorpo anti-EGFR, pois demonstrou melhorar os resultados clínicos quando combinado com quimioterapia.

Muitos fatores intervêm na escolha da estratégia terapêutica.

Primeiramente devem ser consideradas as comorbidades, idade e condições gerais do paciente, as condições clínicas. Em segundo lugar, é imperativo determinar o estado dos genes RAS e BRAF na biópsia tumoral para orientar a melhor decisão terapêutica. Além disso, o teste dMMR/MSI deve ser realizado como parte da análise molecular inicial e para selecionar pacientes para inibição do ponto de controle imunológico. Da mesma forma, a lateralidade (esquerda ou direita) do tumor primário influencia a escolha do anticorpo monoclonal mais adequado.

Previsão

Um fator determinante na sobrevida do paciente é o estágio do tumor no momento do diagnóstico.

Como a maioria das recidivas ocorre nos primeiros 4 anos após o diagnóstico inicial, a sobrevida em 5 anos é um indicador de cura comumente usados. Para o estágio I, a taxa é >90%, diminuindo para 70%-85% no II, 25%-80% no III e <10% no IV.

Nos tumores recorrentes, os fatores que aumentam o risco de recorrência após a cirurgia são histologia pouco diferenciada, invasão linfática e venosa, invasão tumoral através da parede intestinal atingindo a gordura pericolônica, perfuração ou obstrução intestinal e níveis elevados de CAE.

Conclusão O câncer de cólon e reto é um problema emergente de saúde pública com tendência crescente em sua incidência e mortalidade em todo o mundo. Globalmente, é responsável anualmente por aproximadamente 10% de todos os rumores diagnosticados e mortes associadas. O diagnóstico pode ser feito de diversas maneiras, incluindo apresentação clínica, endoscopia, tomografia computadorizada e análise fecal. O tratamento cirúrgico tem finalidade curativa. A prevenção é essencial e pode ser realizada em vários níveis. Do ponto de vista da saúde pública, a prevenção primária desempenha um papel fundamental na sua gestão, e medidas como a cessação do tabagismo, uma alimentação saudável e o exercício físico regular podem prevenir o seu aparecimento. O rastreio é recomendado como prevenção secundária. Idealmente, a colonoscopia de base populacional será possível no futuro, mas são necessários mais estudos para demonstrar a sua superioridade em comparação com os testes fecais.