Canabinoides: seus efeitos sistêmicos e novas fronteiras no tratamento da dor

Canabinoides são uma classe de compostos químicos que ativam o sistema endocanabinoide, atuando na regulação e equilíbrio de uma série de processos fisiológicos de nosso corpo.

O termo canabinoide refere-se tanto a produtos derivados de plantas quanto a produtos sintéticos. Podem ser classificados em três tipos:

·       Endocanabinoides: produzidos endogenamente.

·       Fitocanabinoides: derivados da planta de cannabis ou seus extratos, como tetraidrocanibinol (THC).

·       Canabinoides sintéticos: sintetizados artificialmente.

É um sistema endógeno composto por: dois receptores (CB1 e CB2), dois endocanabinoides (AEA e 2-AG), várias enzimas metabólicas e o transportador endocanabinoide de membrana (EMT). Ainda há um grande desconhecimento sobre muitos dos componentes que podem fazer parte desse sistema, sobre as interações dos canabinoides com ele e sobre o impacto real que exercem no organismo.

Os receptores CB1, CB2 e da capsaicina (TRPV1) estão distribuídos em diversos órgãos e sistemas:

·       CB1: Localizado principalmente no cérebro e na medula espinhal, é um dos receptores GPCRs (receptores acoplados à proteína G) mais abundantes no sistema nervoso central (SNC).

·       CB2: Encontrado predominantemente no sistema imunológico, no sistema hematopoiético e em células adiposas, com um papel fisiológico principal relacionado à regulação da inflamação.

·       TRPV1: Localizado principalmente no sangue, nos ossos, no sistema gastrointestinal e nos órgãos reprodutivos.

Os receptores CB1 estão localizados tanto em sinapses gabaérgicas quanto glutamatérgicas, permitindo que os endocanabinoides induzam plasticidade sináptica de curto prazo por meio da supressão da inibição induzida por despolarização (DSI, em terminais gabaérgicos) ou da supressão da excitação induzida por despolarização (DSE, em terminais glutamatérgicos).

Além disso, desempenham um papel na supressão da liberação de neurotransmissores ao reduzirem a respiração mitocondrial e a geração de ATP. Esses receptores também estão presentes, embora em menor quantidade, nos astrócitos, onde regulam a liberação de gliotransmissores, o metabolismo da glicose e a liberação de mediadores inflamatórios.

Alguns dos efeitos observados do agonismo no CB1 incluem: hipotermia, cataplexia, hipoalgesia, papel no sistema de recompensa e feedback negativo para suprimir a ativação neuronal.

No sistema imunológico, os CB2 atuam inibindo a liberação de citocinas, além de estimular ou inibir a migração de células imunes para locais de inflamação, à nível cerebral, podem promover a ativação dos receptores CB1.

Observou-se que os endocanabinoides podem se ligar a outros receptores chamados "sensíveis a canabinoides". Os receptores TRPV1 estão localizados no sangue, ossos, sistema gastrointestinal e sistema reprodutivo. Eles são ativados pela ação dos canabinoides e estão envolvidos na sinalização periférica e cerebral em processos de dor e inflamação.

Por outro lado, os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPAR) são receptores nucleares da família de receptores esteroides que regulam a transcrição genética de diferentes vias, incluindo aquelas relacionadas à inflamação e ao metabolismo.

São substâncias endógenas que se ligam aos receptores canabinoides CB1 e CB2, bem como a outros receptores sensíveis a canabinoides.

Atualmente dois foram identificados:

·       N-aracidoniletanolamina ou anandamida (AEA): Atua como agonista parcial dos receptores CB1 e CB2 e está envolvido na percepção da dor e na inflamação crônica, especialmente por sua interação com o receptor TRPV1.

·       2-aracidonilglicerol (2-AG): atua como agonista puro dos receptores CB1 e CB2.

As ações dos endocanabinoides são múltiplas, pois atuam sobre os receptores CB (com uma grande variedade de efeitos), bem como sobre muitos outros receptores associados a diversos processos.

> Efeitos cognitivos e sobre a memória

A ativação dos receptores CB1 causa déficits significativos no aprendizado e na memória, além de estimular o apetite e o consumo alimentar. Ademais diminuem as capacidades verbais, espaciais e temporais.

Embora os efeitos cognitivos não permaneçam após a eliminação da substância, o uso prolongado de canabinoides pode comprometer as funções cerebrais, de modo que possam persistir mesmo após a suspensão do uso.

> Efeitos agudos no comportamento e no nível psicológico

Os canabinoides produzem uma série de efeitos psicológicos e comportamentais que variam de acordo com a dose, frequência de uso e características individuais do usuário. A intoxicação é dependente da dose.

Foram observadas alterações profundas na personalidade, distorções perceptivas e alucinações. Em doses baixas, os mesmos efeitos ocorrem, mas com menor intensidade.

As quatro fases dos efeitos agudos estão bem descritas, com o indivíduo passando sucessivamente por cada uma delas:

·       Fase “Buzz”: breve período inicial caracterizado por tontura, sensação de leveza na cabeça, formigamentos nas extremidades ou em outras partes do corpo.

·       Fase “High”: marcada por euforia, excitação, desinibição e risos.

·       Fase “Stoned”: estado de calma, relaxamento, sonolência, sensação de flutuar, estímulos visuais e auditivos intensificados, além de ilusões.

·       Fase “Come-down”: fase de cessação gradual dos efeitos, cuja duração depende da dose e do metabolismo individual.

> Efeitos psiquiátricos

Os efeitos psicóticos variam de acordo com a dose e as características individuais. O estado mental, a exposição prévia à substância e o metabolismo de cada pessoa são fatores que podem intensificar esses efeitos. Esses incluem:

·       Despersonalização: sensação de separação de si mesmo.

·       Desrealização: percepção do mundo externo como irreal.

·       Agitação.

·       Paranoia.

·       Flashbacks.

> Efeitos cardiovasculares

A ativação dos CB1 reduz a contratilidade cardíaca, presumivelmente devido à inibição simpática e à diminuição do fluxo de sódio e cálcio nos miócitos. Além disso, provoca hipotensão em indivíduos saudáveis, enquanto os antagonistas de CB1 reduzem a pressão arterial em pacientes diabéticos, obesos ou hipertensos. Também foi observado que a superestimulação dos CB1 pode agravar o dano ao miocárdio em pacientes com doenças cardiovasculares.

No metabolismo lipídico, os CB1 podem contribuir para a obesidade por vários mecanismos: regulação do comportamento alimentar no sistema nervoso central, estímulo da lipogênese em nível periférico, inibição da lipólise e promoção da resistência à leptina.

> Efeitos em crianças

Neonatos nascidos de mães que consomem cannabis apresentam maior risco de internação em UTI neonatal, enquanto crianças e adolescentes usuários dessas substâncias apresentam:

·       Alterações no desenvolvimento cerebral.

·       Baixo desempenho acadêmico.

·       Declínio cognitivo.

Estudos confirmaram a influência do consumo de cannabis no surgimento e na persistência de transtornos psicóticos, como esquizofrenia e transtorno bipolar em adolescentes.

A idade de início do uso dessas substâncias, bem como a dose consumida, estão associadas à gravidade dos sintomas psicóticos e à disfunção funcional. Quanto mais precoce e frequente for o uso, pior é o prognóstico.

Os fitocanabinoides são as moléculas terapêuticas das plantas do Gênero Cannabis, e sua grande maioria é produzida nas flores. Entre estes, os mais conhecidos são o Tetrahidrocanabinol (THC) e Canabidiol (CBD).

·       THC: É um agonista parcial dos receptores CB1, associado a efeitos psicoativos, analgesia e sedação. Também é agonista parcial dos CB2, tendo um papel na analgesia e na inflamação.

·       CBD: Não ativa diretamente os receptores CB1 e atua como agonista inverso dos CB2. Interage com receptores relacionados aos canabinoides e com enzimas do sistema endocanabinoide. Apresenta efeitos anticonvulsivantes, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatórios e, possivelmente, analgésicos.

A combinação de THC + CBD possui um efeito sinérgico, potencializando os efeitos de ambos. Além disso, a presença de outros canabinoides gera o chamado “efeito entourage”, que pode explicar por que a planta inteira apresenta efeitos superiores aos de extratos isolados ou combinações sintéticas de THC e/ou CBD.

Como os canabinoides atuam sobre múltiplos tipos de receptores, em muitos órgãos e tecidos, e se metabolizam por meio da ação de vários citocromos no fígado, as interações esperadas dessas substâncias são muitas. Isso é ainda mais relevante quando os metabolitos ativos que podem surgir ainda não estão bem descritos, especialmente quando se fala no uso da planta inteira para fins médicos.

Aqui estão incluídos os medicamentos que têm relação de origem, tanto natural quanto sintética, com os fitocanabinoides. Em relação aos primeiros, pode-se mencionar os extratos de CBD, de THC ou a mistura de ambos. Já entre os segundos, destaca-se principalmente o THC.

O potencial terapêutico desses medicamentos é muito amplo, devido ao grande número de receptores sobre os quais atuam. Benefícios potenciais têm sido descritos em câncer, desordens da pele, doenças neurodegenerativas e até mesmo em infecções virais.

No que diz respeito à dor, acredita-se que atuem em vários níveis nociceptivos:

·       A ativação dos receptores CB1 aumenta a resposta a estímulos nocivos.

·       No nível espinhal, ocorre a ativação de receptores opioides e, de fato, observa-se um efeito sinérgico com esses medicamentos.

·       Na via descendente, promovem a liberação de norepinefrina.

·       Por fim, também foi observada uma interação com a dopamina e receptores D2.

Em geral, os estudos que avaliam a eficácia dos cannabinoides na dor abragem:

·       dor pós-cirúrgica

·       dor neuropática

·       fibromialgia

·       dor nas costas

·       enxaqueca

·       dor crônica sem especificação.

A evidência clínica do uso de cannabis no tratamento da dor é muito limitada e controversa. O CBD possui, até o momento, apenas evidência pré-clínica, e seu papel potencial para essa indicação ainda precisa ser comprovado.

Em relação à combinação THC-CBD, o Sativex® foi aprovado para pacientes com esclerose múltipla (EM) e está sendo estudado para o tratamento de dor neuropática crônica.

Bilbao et al. (2022) realizaram uma metanálise que concluiu que dronabinol reduziu significativamente a dor crônica, enquanto a nabilona apresentou evidência limitada, mas potencialmente também reduziria a dor.

Outros estudos indicaram um potencial desses medicamentos para reduzir doses de opioides. No entanto, a eficácia no alívio da dor, quando presente, parece ser limitada e dependeria do uso concomitante de outros medicamentos complementares.

Van de Dock et al. (2020) compararam uma dose única de vapor inalado de três variedades de THC-CBD (Bedrocan: 22,4 mg de THC + <1 mg de CBD; Bediol: 13,4 mg de THC + 17,8 mg de CBD; Bedrolite: 18,4 mg de CBD + <1 mg de THC) com placebo em pacientes com fibromialgia. Nenhum dos três produtos demonstrou superioridade em relação ao placebo nas respostas espontâneas ou elétricas de dor. No entanto, os participantes que receberam Bediol apresentaram uma redução de 30% na dor em comparação ao placebo. A inalação de cannabidiol aumentou as concentrações plasmáticas de THC, mas reduziu os efeitos analgésicos, sugerindo efeitos sinérgicos a nível farmacocinético, mas antagonismo a nível farmacodinâmico.

Com objetivo de avaliar a dor na fibromialgia, Chaves et al. (2017), avaliaram o tratamento com óleo de cannabis rico em THC em 17 mulheres durante 8 semanas. A dose inicial foi de 1 gota por dia, com aumentos subsequentes conforme os sintomas. Observou-se redução significativa no Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) no grupo tratado em comparação ao placebo e em relação aos valores basais.

Schimrigk et al. (2013), compararam dronabinol com placebo em pacientes com dor neuropática associada à esclerose múltipla. A intensidade da dor foi reduzida em 1,92 pontos no grupo dronabinol e 1,81 pontos no grupo placebo, sem diferenças significativas entre os grupos. No entanto, ambos mostraram reduções significativas em relação aos valores basais. Durante a fase aberta, 92,2% dos pacientes relataram efeitos adversos. Na fase dupla-cega, efeitos adversos foram mais frequentes no grupo dronabinol (87,9%) do que no grupo placebo (73,3%), assim como efeitos adversos graves (9,7% versus 6%, respectivamente). Os efeitos adversos mais comuns foram tontura, vertigem, fadiga e boca seca.

Johnson et al. (2015) analisaram a segurança e tolerabilidade a longo prazo de um spray oral-mucoso de THC/CBD em 39 pacientes e de um spray oral de THC em 4 com câncer terminal e dor refratária a opioides. Houve redução das pontuações de dor em relação aos valores basais, e os produtos foram geralmente bem tolerados. Entretanto, 59% dos pacientes no grupo ativo interromperam o tratamento devido a efeitos adversos. Transtornos psiquiátricos foram particularmente frequentes, ocorrendo em 41% no grupo THC-CBD e 50% no grupo THC.

Em relação à artrite reumatoide, Blake et al. (2006) compararam Sativex® com placebo em 58 pacientes em um estudo randomizado. No final do tratamento, a dose média utilizada foi de 5,4 sprays diários. O uso de Sativex® demonstrou uma melhora significativa na dor durante o movimento, na dor em repouso e na qualidade do sono. No entanto, não houve melhora na rigidez matinal. Os efeitos adversos relatados foram leves a moderados, e nenhum paciente abandonou o estudo devido a esses efeitos.

Na fibromialgia, Ware et al. (2010) demonstraram uma melhora na qualidade do sono no grupo que utilizou nabilona em comparação com amitriptilina. Os efeitos adversos mais comuns foram tontura, náuseas e boca seca.

Skrabek et al. (2008) demonstraram uma redução significativa na dor e na ansiedade em pacientes com fibromialgia. Após 4 semanas de tratamento, observou-se uma redução de 2 pontos na escala analógica visual em relação aos valores basais.

Os canabinoides, seja em sua forma natural, sintética ou endógena, têm despertado crescente interesse devido à complexidade e ao potencial terapêutico de suas interações com o sistema endocanabinoide. Este regula processos fisiológicos fundamentais, como inflamação, percepção da dor, metabolismo e funções neurológicas, tornando-o um alvo relevante na pesquisa médica.

Embora evidências preliminares sugiram benefícios em condições como dor crônica, doenças neurodegenerativas e transtornos psiquiátricos, os resultados ainda são limitados e, muitas vezes, conflitantes. A atuação multifacetada dos canabinoides em múltiplos receptores e sistemas corporais, além das interações medicamentosas pouco compreendidas, impõe desafios significativos ao uso clínico seguro e eficaz.

Portanto, o desenvolvimento de terapias baseadas em canabinoides requer mais estudos clínicos robustos para validar sua eficácia, determinar regimes de dosagem seguros e elucidar potenciais efeitos adversos. O avanço nessa área poderá revolucionar abordagens terapêuticas para diversas condições médicas, mas, por ora, deve ser conduzido com cautela e embasamento científico rigoroso.