En la actualidad, la aterosclerosis se reconoce como una enfermedad inflamatoria. Los lípidos circulantes iniciarían o perpetuarían la inflamación vascular por diversas vías: pueden ser directamente tóxicos para el endotelio o provocar disfunción endotelial e iniciar la cascada de acontecimientos que llevan a la aterosclerosis mediante la activación de mecanismos inflamatorios.
La mayoría de las terapéuticas han sido dirigidas hacia el colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) en la circulación, en donde se observaron mejorías clínicas notables con el empleo de inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa (hidroximetilglutaril-coenzima A). Otro enfoque terapéutico potencial es la modificación de la captación y esterificación del colesterol por parte de los macrófagos presentes en las placas ateroscleróticas. La enzima acyl-CoA:colesterol acetiltransferasa (ACAT) cataliza la acetilación de las moléculas de colesterol, y en los hepatocitos y enterocitos regula la captación de dichas moléculas presentes en los alimentos ingeridos.
Es posible que los inhibidores de la ACAT mejoren también la función endotelial y modular de los componentes inflamatorios de la aterosclerosis, pero esto no ha sido estudiado en los seres humanos. Por este motivo, los autores decidieron probar la hipótesis de que el tratamiento de pacientes jóvenes e hipercolesterolémicos con el inhibidor de la ACAT -conocido como avasimibe- provocaría una mejoría en la función endotelial y una reducción en la inflamación.
Métodos
Se realizó un ensayo en un único centro, de diseño aleatorizado, a doble ciego y transversal en el cual se incluyeron hombres y mujeres con hipercolesterolemia (valor de LDLc inicial > 160 mg/dl o > 4.14 mmol/l). Los criterios de exclusión utilizados abarcaron edad menor de 18 años y mayor de 70, antecedentes de cualquier enfermedad cardíaca o cerebrovascular, hipertensión no controlada, hallazgos anormales en los análisis de laboratorio como deterioro de la función renal, elevación de las enzimas hepáticas y de la creatina fosfoquinasa; síndrome nefrótico y empleo de anticonceptivos, suplementos de L-arginina, drogas reguladoras del metabolismo de los lípidos, dipiridamol, sustratos o inhibidores del sistema citocromo P450 3A4, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores de los receptores de esta misma enzima.
A los participantes se les pidió que suspendieran toda la medicación destinada a la reducción de los lípidos durante 8 semanas antes del ingreso al estudio 1, en el cual se efectuó examen físico, electrocardiograma, medición de las funciones hepática, renal y vascular, y determinación de lípidos plasmáticos y mediadores de la inflamación. Los pacientes elegidos fueron aleatorizados a recibir 4 dosis diarias de 750 mg de avasimibe o de placebo. A las 8 semanas de la asignación del tratamiento al azar, los pacientes fueron reestudiados y reasignados para recibir el tratamiento adicional por 8 semanas más. Al final de este período, se determinaron los mismos parámetros que al inicio del protocolo de estudio.
Se estableció el diámetro de la arteria braquial del brazo dominante mediante una ecografía vascular de alta resolución. La dilatación mediada por flujo (DMF) fue definida como el incremento porcentual máximo en el diámetro del vaso durante la hiperemia reactiva y la dilatación inducida por la aplicación sublingual de 25 µg de nitroglicerina (NTG).
Para la determinación del flujo sanguíneo del antebrazo (FSA) se utilizó un pletismógrafo. Se midió la respuesta del FSA a la infusión de 4 drogas con propiedades vasodilatadoras: 20, 40 y 80 pmol/min de bradiquinina; 25, 50 y 100 nmol/min de acetilcolina; 4, 8 y 16 nmol/min de NTG; y 20, 40 y 80 nmol/min de verapamilo. Cada una de estas dosis se administró durante un período de 3 minutos. Si bien el orden de infusión fue variable, el verapamilo siempre se infundió en último lugar. Se expresaron las respuestas vasodilatadoras como el incremento porcentual en la relación del FSA (brazo infundido/brazo no infundido) relativo al flujo basal inmediatamente precedente.
Se calculó que, para demostrar un incremento del 30% en la DMF con un poder estadístico del 80% con un valor para alfa del 5%, se necesitarían 20 participantes.
Resultados
De los 24 pacientes seleccionados en el inicio (17 hombres y 7 mujeres, con edades promedio de 43 y 42 años, respectivamente), a 22 (92%) se les asignó tratamiento. El estudio fue completado por 21 participantes (15 hombres y 6 mujeres) y no se informaron efectos adversos graves.
La velocidad del flujo sanguíneo inicial no varió durante el estudio. El pico de hiperemia reactiva y el área debajo de la curva para la misma en los 120 segundos luego de la liberación del manguito de insuflación fueron similares en todos los estudios.
Se halló una DMF pico más elevada luego de 8 semanas de inhibición de la ACAT, aunque la diferencia no fue significativa en el aspecto estadístico (6.6 ± 0.5% contra 8.0 ± 0.9%; p = 0.09). No se detectaron diferencias en la respuesta a la aplicación de NTG (13.9 ± 1.0% contra 12.5 ± 1.0% luego del tratamiento, p = 0.29).
Se detectó un incremento en el FSA en respuesta a la administración de acetilcolina, bradiquinina, NTG y verapamilo. La respuesta a los 2 primeros agentes fue significativamente mayor luego de 8 semanas de inhibición de la enzima en comparación con el placebo (p = 0.01 y p = 0.001, respectivamente), mientras que la respuesta a NTG no varió entre los grupos (p = 0.06). Se determinó una respuesta significativamente mayor al verapamilo luego del tratamiento con el inhibidor de la ACAT que con el placebo (p = 0.04).
En relación con los parámetros de laboratorio analizados, se observó una reducción en los niveles de colesterol total entre las fases de tratamiento con placebo y con droga activa (de 326 ± 25 a 311 ± 22 mg/dl, p = 0.04), pero no se encontraron diferencias en las cifras plasmáticas de triglicéridos ni en las subfracciones de LDLc entre las fases del estudio con placebo o con el inhibidor de la ACAT.
El nivel del factor de necrosis tumoral alfa se redujo desde 4.0 ± 0.3 pg/ml durante la fase con placebo a 3.6 ± 0.2 pg/ml (p = 0.02) luego de la aplicación de avasimibe. Los valores de proteína C reactiva, fibrinógeno, selectina-E y de interleuquina-6 no fueron diferentes entre las fases activa y placebo.
Discusión
Los investigadores comentan que este es el primer estudio realizado en seres humanos que demuestra que la inhibición de la enzima ACAT, durante un período corto, mejora la función endotelial de los vasos de resistencia, reduce los valores circulantes del factor de necrosis tumoral alfa y se asocia con una pequeña reducción en las cifras de colesterol total en seres humanos con hipercolesterolemia. Estos datos aportan nueva información acerca del papel de esta enzima en la biología vascular de la aterosclerosis humana y sugieren que su inhibición sería una estrategia para mejorar la función endotelial y la inflamación en presencia de hipercolesterolemia.
En estudios realizados en animales, la inhibición de la ACAT reduce la aterosclerosis temprana y provoca la regresión de las placas ateromatosas establecidas. La bibliografía publicada ha investigado la eficacia y la seguridad a corto plazo del avasimibe en pacientes con hiperlipidemia combinada y en la hipercolesterolemia familiar. La dosis máxima evaluada -750 mg 4 veces al día como monoterapia- no resultó efectiva para reducir los valores de colesterol en individuos con hipercolesterolemia familiar. Los autores destacan que en este trabajo se detectó una pequeña reducción (del 4.9%) en el colesterol total pero no se hallaron cambios en otras mediciones del perfil lipídico.
El mecanismo por el cual la inhibición de la ACAT mejora la función vascular es desconocido y no constituyó el objetivo específico de este ensayo.
Estos datos, concluyen los investigadores, aportan nueva información acerca de los efectos funcionales asociados con la inhibición de la enzima ACAT en seres humanos y demuestran mejorías en el fenotipo vascular. Además, este tratamiento reduce los niveles circulantes del factor de necrosis tumoral alfa y aporta fundamentos para la realización de ensayos más grandes que evalúen su papel en la modificación del componente inflamatorio de la aterosclerosis y en la modulación de la iniciación, la progresión y las complicaciones clínicas de esta enfermedad.
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