Avances en psicofarmacología

Según D. Gourion y Ch. Spadone, autores de este trabajo, no hay hasta ahora datos contundentes que expliquen por qué en algunos pacientes resistentes a las dosis habituales de antipsicóticos las megadosis son eficaces.  Estudios recientes de imágenes cerebrales (PET-scan) han mostrado que bajas dosis de neurolépticos tradicionales (4 mg de haloperidol o 6 mg de flupentixol) son suficientes para bloquear en promedio cerca del 90% de los receptores dopaminérgicos, por lo que no sería el porcentaje de receptores ocupados lo que permitiría diferenciar los pacientes resistentes de los no resistentes. Por otra parte, la clozapina, que es un antagonista relativamente débil de los receptores dopaminérgicos y también de otros receptores (serotoninérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos centrales principalmente) es el único tratamiento que ha demostrado ser eficaz en la esquizofrenia resistente.

Así, dicen los autores, la eficacia de las dosis elevadas parece vinculada a mecanismos más complejos que la mera afinidad dopaminérgica, y consideran que podría suponerse que el aumento de las dosis conlleva una pérdida de especificidad con modulaciones de otros tipos de receptores centrales.

En la mayoría de los estudios farmacocinéticos encuentran que no hay correlación consistente entre dosis administrada y concentración plasmática, excepto para los neurolépticos de acción prolongada. Los fenómenos metabólicos serían muy variables de un individuo a otro, y esta variabilidad interindividual estaría ligada en parte a la edad, al origen geográfico, al estado hepático, a interacciones con otras moléculas. Además, después de cierto tiempo de administración puede aparecer una autoinducción enzimática en el ámbito hepático e intestinal, responsable de una disminución de la actividad terapéutica.

Asimismo, pareciera no haber relación lineal entre concentración plasmática y eficacia terapéutica. Sin embargo, el dosaje de neuroléptico intraglobular estaría mejor correlacionado a la actividad antipsicótica. Pero, los efectos colaterales de los neurolépticos clásicos parecen mejor correlacionados con las tasas plasmáticas que los efectos terapéuticos.

Destacan que hay que tener en cuenta el tiempo de administración del producto, sabiendo que las vidas medias de los neurolépticos suelen ser largas y que el nivel de equilibrio se logra en un tiempo aproximado a siete vidas medias. La enorme variabilidad interindividual de las respuestas terapéuticas a los neurolépticos dependería de diversos factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. Esto permitiría comprender por qué a veces las posologías medias recomendadas son ineficaces. De todos modos, si esto justifica en ciertos casos aumentar las dosis, el médico debe recordar que el beneficio terapéutico es incierto en tanto que hay certeza que los efectos colaterales se incrementarán.

¿Es peligroso emplear megadosis de neurolépticos?

Los autores sostienen que aún en dosis elevadas los neurolépticos son seguros. La incidencia de las muertes súbitas sería muy débil y muy inferior a la incidencia de los suicidios. Sin embargo, conviene recordar que algunas moléculas como el droperidol o la pimozida pueden ser riesgosas en pacientes con antecedentes cardiovasculares. El EEC y el ionograma sanguíneo pueden anticipar algunas de estas situaciones y evaluar el riesgo para cada paciente.

Otros neurolépticos (sedativos anticolinérgicos fenotiacínicos del tipo de la clorpromacina) han estado implicados en accidentes hipotensivos severos. Los de nueva generación carecen casi de riesgo en este tipo de problemas.

Otros efectos secundarios, más bien raros, implicados en decesos ligados megadosis de neurolépticos son: estado de mal epiléptico, síndromes malignos y hepatitis. En estas patologías habría un probable efecto-dosis. El empleo de megadosis de neurolépticos expone asimismo a riesgos tardíos y crónicos de signos neurológicos (disquinesias tardías).

¿En qué situaciones proponer megadosis?

1. Urgencia psiquiátrica. Una crisis, representada por un episodio psicopatológico agudo, acompañada por trastornos del comportamiento, justifica recurrir a una sedación rápida, eficaz y segura. Los neurolépticos en dosis altas, intramusculares suelen ser eficaces. De todos modos, la sedación puede ser lograda igualmente por una benzodiacepina en dosis elevada (4-9 mg/día clonazepan). Según los autores, la combinación de un neuroléptico incisivo (tipo haloperidol) en dosis medianas asociado a dosis de 3-6 mg de clonazepan ha mostrado dar muy buenos resultados.

2. El tratamiento de una fase productiva. Otra recomendación de este trabajo es que el tratamiento de una fase procesual aguda debe hacerse siempre de modo gradual y prudente. Cuando los pacientes están hospitalizados el poder esperar a ver la mejoría dependerá de factores institucionales. Cuando hay que apresurar la mejoría, la prescripción de dosis elevadas puede ser lo indicado. A veces el electrochoque puede controlar rápidamente la sintomatología productiva y seguidamente el tratamiento se continúa con neurolépticos.

3. Las formas resistentes. Es en las esquizofrenias resistentes donde de hecho se reconoce la legitimidad de usar megadosis de neurolépticos. Parece preferible tratar el acceso maniaco con timorreguladores; en los países anglosajones los neurolépticos se reservan cada vez más, en las manías, a las formas delirantes, como codyuvantes y por períodos cortos.

Se calcula que un cuarto de los pacientes esquizofrénicos es resistente a los neurolépticos, entendido como ausencia de mejoría después de emplear dos neurolépticos de clases diferentes en dosis y tiempo suficientes (Barnes). No hay consenso acerca del orden en que los fármacos debieran ser utilizados, y depende del autor, de las situaciones prácticas, de las contraindicaciones eventuales.