Asociación entre variantes de RPS20 y el cáncer colorrectal

Este documento resume los hallazgos clave de un estudio retrospectivo a gran escala sobre la asociación de variantes de pérdida de función (pLoF) en el gen RPS20 con el riesgo de cáncer colorrectal (CCR). El estudio, que incluyó a más de 950 000 individuos sometidos a pruebas de panel multigénico (MGPT) para predisposición al cáncer, confirma que las variantes pLoF de RPS20 están fuertemente asociadas con el CCR de inicio temprano, con fenotipo de reparación de errores de emparejamiento (pMMR) y enriquecimiento significativo de patología de células en anillo de sello (SRC).

Los genes actualmente asociados con el CCR hereditario de inicio en la edad adulta explican menos del 20 % de los casos familiares. La identificación de nuevos genes es necesaria.

En 2014, Nieminen et al. propusieron RPS20 como un gen novedoso asociado con CCR de alta penetrancia y de inicio temprano. Sin embargo, debido a la rareza de los casos publicados (solo seis familias), la relación gen-enfermedad (GDR) de RPS20 permanecía poco caracterizada y las variantes no podían clasificarse más allá de variantes de significado incierto (VUS), según las pautas.

Por eso, se requerían datos adicionales de cohortes grandes y diversas para validar el papel de RPS20 en el CCR, caracterizar su fenotipo completo y estimar el riesgo tumoral de por vida para guiar el manejo clínico. Así fue que se planteó presentar aquí la serie más grande reportada de individuos con variantes pLoF en RPS20 (36 individuos en una cohorte de casi un millón) para caracterizar formalmente la GDR entre RPS20 y el CCR de alta penetrancia y de inicio temprano.

Se realizó una revisión retrospectiva de aproximadamente 950 000 individuos sometidos a MGPT para predisposición al cáncer. Se identificaron 36 individuos con variantes pLoF en RPS20 (una frecuencia global del 0,004 %). Estas variantes incluyeron variantes de pérdida de inicio, sin sentido/desplazamiento de marco y variantes de splicing canónicas.

Las cohortes de comparación fueron:

• Wild-Type (WT) curado: 19 810 individuos con MGPT negativos para cáncer hereditario.
• WT-ICD10: 384 445 individuos con pruebas completas de HC sin VUS o variantes patogénicas/probablemente patogénicas (LP/P).
• Síndrome de Lynch (SL) ICD10: 11 437 pacientes con SL (LP/P en MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
• RPS20 Missense ICD10: 513 individuos con variantes missense en RPS20.

Se encontraron 36 individuos con 28 variantes pLoF únicas en RPS20 de aproximadamente 950 000, lo que representa una frecuencia global del 0,004 %. Hubo alta prevalencia de CCR, ya que el 63,9 % de los individuos con pLoF en RPS20 tuvieron un diagnóstico de CCR, en comparación con solo el 4,59 % en la cohorte WT-curada (p<0,001).

La mediana de edad de diagnóstico de CCR fue de 50 años. El 19,44 % de los individuos en la cohorte RPS20 informaron múltiples CCR primarios, en comparación con el 0,40 % de la cohorte WT-curada (p<0,001).

Se encontró una patología de células en anillo de sello (SRC) significativamente enriquecida en el 11,1 % de los CCRs en la cohorte RPS20, en comparación con el 0,06 % en la cohorte WT-curada (p<0,001).

Una mayoría (71,4 %) de los CCRs en la cohorte RPS20 fueron reparación de errores de emparejamiento proficientes (pMMR), lo que distingue este fenotipo del CCR relacionado con el SL. La cohorte RPS20 pLoF tuvo un riesgo estadísticamente significativo dos veces mayor de desarrollar CCR en comparación con una cohorte de SL relacionada con MLH1 (OR 45,3 [IC 95 %, 21,3 a 101].

Los individuos con pLoF en RPS20 tuvieron una prevalencia significativamente mayor de cualquier tipo de cáncer (83,33 % vs. 53,82 % en WT) y una edad de inicio del primer cáncer más temprana (48 años vs. 53 años en WT). Más comúnmente tuvieron múltiples diagnósticos de cáncer primario (25 % vs. 10,97 % en WT).

Hubo mayor frecuencia de pólipos (25 % vs. 13 % en WT), pero la mayoría (88,9 %) tuvo menos de 10 pólipos, lo que apoya que RPS20 confiere riesgo de CCR no polipósico.

Las variantes missense de RPS20 no mostraron probabilidades significativamente aumentadas de CCR, apoyando aún más un mecanismo de enfermedad como pérdida de función predominantemente, debido a truncamientos.

Los datos confirman la relación gen-enfermedad entre RPS20 y el CCR como una causa definitiva de CCR de alta penetrancia y de inicio temprano.

Dada la penetrancia del CCR en RPS20 pLoF (similar o peor que MLH1), el estudio apoya la implementación de pautas de manejo similares a las del SL relacionado con MLH1. Esto sugiere la necesidad de vigilancia intensa del CCR, incluyendo colonoscopias tempranas y frecuentes.

Las pruebas de RPS20 están justificadas en individuos con una historia personal y/o familiar significativa de CCR de inicio temprano, especialmente si es MMR-proficiente y/o con patología SRC. Hay que replicar el enriquecimiento de CCR en RPS20 y MLH1 en cohortes adicionales.

Estudios futuros deberían dilucidar si la pérdida bialélica de RPS20 u otras características mutacionales se observan en heterocigotos de RPS20. También habrá que demostrar las asociaciones con cáncer anal y otros cánceres extracolónicos.