Artrite induzida por colágeno e indol

A artrite reumatoide (AR) e a espondiloartrite (EspA) são duas formas de doença inflamatória caracterizadas por inflamação articular progressiva que leva à destruição articular. Diversos fatores foram apontados como gatilhos dessas patologias, como a disbiose microbiana. No entanto, os mecanismos específicos pelos quais microrganismos desencadeiam a desregulação intestinal no contexto da artrite ainda não foram elucidados.

O metabolismo alterado do triptofano foi identificado em doenças inflamatórias, mas os mecanismos causais continuam desconhecidos. Observações de metabolomas bacterianos alterados foram descritos, levando Seymour et al., (2024) a hipotetizarem que certos metabólitos microbianos desempenhariam um papel crucial no desenvolvimento da artrite induzida pelo colágeno (CIA). De maneira dependente, foram identificadas alterações no metabolismo do triptofano (Trp), com um aumento substancial na produção de indol. Em seguida, testaram se esse composto orgânico seria capaz de induzir a CIA.

A depleção do microbioma ou do Trp dietético protegeu os camundongos da CIA, e a adição de indol na dieta resgatou a gravidade da CIA, sugerindo que esse composto foi suficiente para iniciar a doença.

Quando camundongos com CIA em dieta pobre em triptofano foram suplementados com indol, aumentos significativos nos níveis séricos de IL-6, TNF e IL-1β; células T RORγt+CD4+ esplênicas e produção de IL-17 ex vivo estimulada por colágeno foram observados. A neutralização de IL-23 reduziu a gravidade da doença na CIA induzida por indol.

O estudo não identificou uma espécie específica produtora de indol que incite a doença, mas demonstrou uma correlação significativa entre muitos táxons expandidos nos estudos de CIA (Firmicutes, Barnesiella, Rikenellaceae, Lactobacillales) e os níveis do composto. Sendo assim, a ligação entre os micróbios produtores de indol e o desenvolvimento da artrite inflamatória pode representar uma nova oportunidade terapêutica. Ademais, uma dieta rica em Trp poderia proteger contra a doença.

A CIA é um modelo de doença multifacetado. Enquanto os autoanticorpos reativos ao CII, que se ligam à cartilagem e ativam o complemento, são os principais impulsionadores patológicos da doença, os linfócitos B e T CD4+ e citocinas pró-inflamatórias também são necessários para o desenvolvimento da doença. A suplementação com indol parece afetar vários aspectos da fisiopatologia da CIA, incluindo a indução de citocinas pró-inflamatórias, o desvio de células T CD4+ para células Th17 e a ativação do complemento mediada por anticorpos.

O indol parece potencializar a ativação do complemento por meio de dois mecanismos: alteração na troca de isotipos de anticorpos específicos para colágeno tipo II (CII) e glicosilação. Primeiramente, o composto restaurou a produção de IgG2b específica para CII, o pode explicar o aumento na fixação do complemento observado nos anticorpos anti-CII do grupo TL+Indole.

Em segundo lugar, o indol parece alterar a glicosilação dos anticorpos. A sialilação de Fc de IgG atua como uma "tampa" protetora para evitar a ligação do complemento a resíduos de galactose. A razão de resíduos galactosilados/sialilados aumentou nos anticorpos específicos para CII dos camundongos suplementados, o que também pode explicar o aumento na fixação do complemento observado nos anticorpos anti-CII do grupo TL+Indole.

Em conjunto, os dados forneceram um potencial mecanismo pelo qual o microbioma contribui diretamente para o desenvolvimento da autoimunidade e lança as bases para estudos mecanicistas futuros sobre o efeito do indol no eixo IL-23/Th17 e na patogenicidade dos autoanticorpos.