Estrategias transfusionales en el infarto de miocardio

En pacientes con infarto de miocardio (IM) agudo, la anemia tiene una prevalencia que oscila entre el 10% y el 43% y se ha asociado con un aumento del 30% en la mortalidad a los 30 días. Antes de la publicación del ensayo Myocardial Ischemia and Transfusion (MINT), no existían datos de alta calidad sobre el efecto de diferentes estrategias de transfusión de glóbulos rojos (TGR) en pacientes con anemia e IM. En el ensayo MINT, 3504 pacientes con anemia e IM agudo fueron asignados aleatoriamente a una estrategia de TGR liberal o restrictiva.

El riesgo de muerte o IM a los 30 días fue mayor en el grupo de estrategia restrictiva (16,9%) que en el grupo de estrategia liberal (14,5%). A pesar de no ser estadísticamente significativos, estos resultados sugirieron un posible daño con una estrategia restrictiva. Este hallazgo no tuvo en cuenta la evolución temporal de la anemia, que puede modificar tanto el pronóstico después de un IM como la respuesta a las transfusiones.

Los pacientes suelen presentar anemia crónica al momento de la admisión por IM debido a comorbilidades como edad avanzada, sangrado oculto, enfermedad renal, cáncer, deficiencias nutricionales y afecciones inflamatorias crónicas. Alternativamente, pueden presentar anemia aguda cuando una pérdida repentina de sangre precipita un IM, o durante la hospitalización por IM debido a pérdida de sangre, inflamación aguda o hemodilución.

En pacientes con anemia crónica, los mecanismos compensatorios, como el aumento en los niveles de 2,3-difosfoglicerato, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo coronario y cerebral, pueden haber tenido tiempo de establecerse, mientras que esto es menos probable en aquellos con anemia aguda. Las diferencias fisiológicas resultantes de la agudeza de la anemia podrían influir en el efecto de las estrategias de TGR en los resultados después de un IM agudo.

Por lo tanto, se realizó un análisis secundario del MINT para evaluar los resultados en los participantes con anemia aguda vs. crónica y estimar si hubo un efecto diferencial de la estrategia restrictiva de TGR en comparación con la estrategia liberal en los resultados posteriores al IM. Se planteó la hipótesis de que los participantes con anemia aguda al momento de la aleatorización tendrían menos comorbilidades que aquellos con anemia crónica y, por lo tanto, mejores resultados posteriores al IM, y que una estrategia de transfusión liberal vs. restrictiva sería más beneficiosa en pacientes con anemia aguda que con anemia crónica.

En resumen, el ensayo MINT asignó al azar a los participantes que fueron hospitalizados con IM agudo y un nivel de hemoglobina (Hb) menor a 10 g/dl durante la hospitalización en una proporción de 1:1 a una estrategia de TGR restrictiva (permitida ante un nivel de Hb <8 g/dl y fuertemente recomendada con Hb <7 g/dl) o liberal (TGR ante cualquier nivel de Hb <10 g/dl). Los pacientes fueron excluidos si tenían antecedentes de sangrado no controlado, estaban recibiendo tratamiento paliativo, ya estaban programados para cirugía cardíaca o rechazaban la transfusión. Para el análisis se incluyeron participantes en quienes una primera medición de Hb estaba disponible antes de cualquier transfusión el mismo día o el día después de la admisión de la hospitalización índice.

La exposición de interés fue anemia aguda (adquirida durante la hospitalización) vs anemia crónica en la aleatorización. Se consideró anemia aguda si los participantes tenían un nivel de Hb al ingreso por encima de los umbrales de definición de anemia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (13 g/dl en hombres, 12 g/dl en mujeres) seguido de una disminución hasta el umbral de aleatorización (<10 g/dl), o si tenían un valor de Hb al ingreso por debajo de los umbrales de la OMS seguido de una disminución de 2 g/dl o más antes de la aleatorización. Aquellos con Hb al ingreso por debajo de los umbrales de la OMS y una disminución menor de 2 g/dl antes de la aleatorización, se consideraron con anemia crónica.

Todos los resultados se evaluaron a los 30 días después de la aleatorización. El resultado primario fue un compuesto de muerte o IM recurrente, como en el estudio principal. Los resultados secundarios fueron muerte, IM recurrente, muerte cardíaca, insuficiencia cardíaca, un compuesto de complicaciones pulmonares (lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión [siglas en inglés, TRALI], sobrecarga circulatoria asociada a la transfusión [siglas en inglés, TACO], neumonía e insuficiencia respiratoria aguda) y hemorragia mayor.

La inclusión en el análisis se basó en la disponibilidad de una primera medición de Hb del hospital de enrolamiento o de referencia. El sexo biológico de los participantes se basó en los registros hospitalarios. Se requirieron electrocardiogramas, mediciones de Hb y troponina antes de la aleatorización (dentro de las 24 horas), 12 horas después (solo troponina) y diariamente por 3 días más. Se obtuvieron otras mediciones de Hb a discreción clínica.

Se estimó la asociación bruta y ajustada entre la agudeza de la anemia y los resultados utilizando regresiones log-binomiales de efectos mixtos con efectos aleatorios. Los modelos se ajustaron para los siguientes factores de confusión potenciales: características basales (edad, sexo, tabaquismo, Hb al momento de la aleatorización), comorbilidades relacionadas con la anemia (cáncer, insuficiencia renal y diabetes) y características relacionadas con el IM (número de anticoagulantes o antiplaquetarios prescriptos y tipo de IM).

> Participantes. De los 3504 participantes inscriptos en el ensayo MINT, 3144 (89,7%) fueron incluidos en este análisis secundario. En general, la edad media (DE) fue de 72,3 (11,6) años, 1715 (54,5%) eran hombres, y 1307 (41,6%) tenían IM agudo tipo 1.

> Anemia aguda y crónica. Se observó anemia aguda en el 34,3% (n = 1078) de los participantes y anemia crónica en el 65,7% (n = 2066). El tiempo medio desde el ingreso hasta la aleatorización fue de 5 (RIC, 3-8) días para los pacientes con anemia aguda y de 2 (RIC, 1-4) días para aquellos con anemia crónica. La mediana (1° y 3° cuartil) de disminución de la Hb desde el ingreso hasta la aleatorización fue de 3,6 (RIC, 2,6-5,3) g/dl en el grupo de anemia aguda y de 0,7 (RIC, 0,2-1,3) g/dl en el grupo de anemia crónica. Los participantes con anemia aguda tenían menos comorbilidades crónicas (ej., fibrilación auricular, enfermedad renal crónica y diabetes), mayor frecuencia de tabaquismo e IM tipo 1, más probabilidades de haberse sometido a una intervención percutánea y de ser tratados con un mayor número de agentes antitrombóticos, y tenían un curso clínico más grave antes de la aleatorización (más episodios de sangrado, requisitos de al menos 1 transfusión, uso de ventilación mecánica y días en UTI). Los participantes con anemia aguda y aquellos con anemia crónica recibieron una cantidad similar de unidades de glóbulos rojos antes y después de la aleatorización.

> Asociación entre anemia aguda y resultados.  Después del ajuste por posibles factores de confusión, la anemia aguda se asoció con una incidencia 25% mayor de muerte o IM recurrente (RR, 1,25; IC 95%, 1,05-1,48), una incidencia 47% mayor de muerte (RR, 1,47; IC 95%, 1,16-1,86) y una incidencia 36% mayor de complicaciones pulmonares (RR, 1,36; IC 95%, 1,12-1,66) en comparación con la anemia crónica a los 30 días después de la aleatorización. El riesgo de IM recurrente, insuficiencia cardíaca, muerte cardíaca y hemorragia mayor fue similar entre los pacientes con anemia aguda y anemia crónica.

> Modificación del efecto de la estrategia de TGR según la agudeza de la anemia. No hubo un efecto diferencial de la estrategia de transfusión con respecto a la agudeza de la anemia para ningún resultado en el RR o en la escala aditiva. Para el resultado compuesto primario de muerte o IM recurrente, el efecto de una estrategia restrictiva en comparación con una liberal tuvo un RR de 1,20 (IC 95%, 0,97-1,48) en el estrato de anemia crónica y un RR de 1,09 (IC 95%, 0,85-1,40) en el estrato de anemia aguda.

> Análisis de sensibilidad. Al utilizar la definición alternativa de anemia aguda, 339 participantes (10,8%) fueron clasificados como con anemia aguda adquirida en el hospital. La asociación entre la anemia aguda y el resultado primario se volvió nula (RR ajustado, 0,95; IC 95%, 0,72-1,26), y las estimaciones puntuales para muerte y complicaciones pulmonares dejaron de ser significativas. Los resultados de los análisis de modificación del efecto fueron similares. El efecto de la estrategia de transfusión solo sobre las complicaciones pulmonares relacionadas con la transfusión (TACO y TRALI) no se modificó por la agudeza de la anemia, aunque el riesgo de este resultado fue menor en el grupo restrictivo.  Todos los resultados fueron similares a los análisis principales.

En este análisis de subgrupos del ensayo MINT, se observó que un tercio de los participantes tenía anemia aguda, con un curso clínico agudo más grave que los pacientes con anemia crónica y un mayor riesgo de resultados adversos a corto plazo, incluso después del ajuste por posibles factores de confusión. Sin embargo, no se halló un efecto diferencial de la estrategia de TGR aleatorizada de acuerdo con la agudeza de la anemia para ningún resultado a 30 días.

En estudios previos, la anemia al momento de la admisión hospitalaria por IM agudo o al alta, ya sea adquirida en el hospital (aguda) o presente en la admisión (crónica), se asoció con una mayor mortalidad por todas las causas o cardiovascular a corto y largo plazo. En contraste, los autores del presente estudio observaron que la anemia aguda antes de la aleatorización, utilizando una definición desarrollada internamente, se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de resultados adversos a los 30 días. Cuando utilizaron la definición alternativa de anemia pura adquirida en el hospital como lo hicieron otros, no observaron ninguna diferencia significativa en los resultados entre anemia aguda y crónica. Esto puede explicarse por la falta de potencia de los análisis de sensibilidad, la prevalencia de anemia aguda que disminuyó del 34,3% al 10,8%, o por el hecho de que diferentes definiciones capturan diferentes constructos. No obstante, la direccionalidad de la mayoría de las estimaciones puntuales de resultados secundarios no cambió. Tampoco observaron en los análisis que la anemia crónica estuviera asociada con peores resultados, posiblemente porque este estudio se realizó con un entorno de ensayo clínico y una población de estudio diferentes. Además, la comparación entre estrategias de transfusión restrictivas y liberales para cualquier resultado no se modificó por la presencia de anemia aguda o crónica.

Los mecanismos adaptativos fisiológicos a la anemia, como el aumento en el gasto cardíaco, los niveles de 2,3-difosfoglicerato, la extracción de oxígeno tisular y la redistribución del flujo sanguíneo regional a favor de la circulación coronaria y cerebral, pueden no tener el tiempo suficiente para que se produzca y se mantenga el aporte tisular de oxígeno en la anemia aguda.

En el IM agudo, el consumo adicional de oxígeno miocárdico causado por el aumento agudo requerido en el gasto cardíaco puede empeorar aún más los resultados clínicos. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que una estrategia de TGR más liberal después de un IM agudo podría mejorar el aporte tisular de oxígeno (incluido el aporte de oxígeno miocárdico), reducir la hipoxia tisular y mejorar los resultados, especialmente en pacientes con anemia aguda. Sin embargo, los hallazgos no respaldaron esta hipótesis. La anemia aguda no se asoció con un mayor riesgo de IM recurrente, y la estrategia de transfusión no tuvo un efecto mayor en los resultados en pacientes con IM y anemia aguda.

Los hallazgos sugieren que la anemia aguda fue un marcador de un curso clínico más complejo y mórbido. Los pacientes con anemia aguda tenían evidencia de mayor pérdida de sangre aguda, inestabilidad hemodinámica y necesidad de cuidados críticos antes de la aleatorización.

Las asociaciones observadas entre la agudeza de la anemia y la mortalidad podrían ser el efecto de la anemia aguda en sí, con su tiempo limitado para la adaptación fisiológica y el empeoramiento de la hipoxia tisular, pero probablemente fue más el efecto de la enfermedad subyacente más grave. En este contexto, una estrategia liberal de TGR no tuvo un efecto mayor en estos pacientes. Esta estrategia o bien no proporcionó ningún beneficio adicional en el suministro de oxígeno debido a diferencias poco importantes o ineficaces en los mecanismos de adaptación entre la anemia aguda y crónica o proporcionó beneficios en el suministro de oxígeno que fueron contrarrestados por el daño de las transfusiones administradas a pacientes con enfermedades agudas.

En estudios previos que involucraron a pacientes críticamente enfermos con enfermedades multisistémicas agudas o sangrado agudo, una estrategia restrictiva de TGR resultó en una mortalidad hospitalaria similar o menor mientras se requerían menos TGR. Las características compartidas de disfunción orgánica multisistémica entre los pacientes con anemia aguda en este estudio y otras poblaciones con enfermedades graves pueden explicar estas observaciones. Se requerirán más estudios para determinar si existe un mayor beneficio de una estrategia de transfusión liberal en pacientes con anemia aguda, IM agudo y enfermedad menos grave.

El estudio actual tiene varias limitaciones. La definición de anemia aguda fue empírica y limitada por la ausencia de niveles de Hb antes del ingreso hospitalario. La clasificación de anemia aguda vs. crónica se basó en mediciones de Hb realizadas en solo 2 puntos temporales (ingreso y aleatorización).

Algunos pacientes fueron clasificados como con anemia crónica en base a solo una medición de Hb, y otros que desarrollaron anemia aguda antes del ingreso pueden haber sido clasificados como con anemia crónica. Sin embargo, la definición se basó en la fisiología e incluyó diferentes escenarios de anemia aguda. A pesar de esto, y como lo sugieren los análisis de sensibilidad, estos hallazgos pueden no ser trasladables a otras definiciones de anemia aguda.

Las pruebas de interacción tuvieron un poder estadístico relativamente bajo y es posible que no se haya detectado un efecto diferencial si existió alguno. No se realizaron ajustes para comparaciones múltiples, aumentando el riesgo de error de tipo I con respecto a la asociación entre anemia aguda y resultados. Además, si bien los pacientes excluidos diferían levemente de los pacientes incluidos, el número de pacientes excluidos fue pequeño y probablemente no tuvo un efecto sustancial en los resultados.

En este análisis secundario del ensayo MINT, se observó que los participantes con anemia aguda al momento de la aleatorización tenían un mayor riesgo de resultados adversos a los 30 días que aquellos con anemia crónica.

El efecto de una estrategia de transfusión restrictiva en comparación con una liberal no se modificó por la agudeza de la anemia. Por lo tanto, la agudeza de la anemia no pareció explicar el daño potencial de una estrategia restrictiva de transfusión de glóbulos rojos observada en el ensayo MINT. En pacientes con anemia e IM, los médicos no deben guiarse por la agudeza de la anemia al seleccionar una estrategia de transfusión.

Resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol