Análisis genómico funcional cerebral y riesgos neuropsiquiátricos

Introducción

El cerebro es responsable de la cognición, el comportamiento y gran parte de lo que nos hace únicamente humanos. El desarrollo del cerebro es un proceso altamente complejo, y este proceso depende de la regulación precisa de los eventos moleculares y celulares que se basan en la regulación espaciotemporal del transcriptoma. La interrupción de esta regulación puede conducir a trastornos neuropsiquiátricos.

Fundamentos

Las características reguladoras, epigenómicas y transcriptómicas del cerebro humano no se han compilado exhaustivamente en el tiempo, las regiones o los tipos de células.

Comprender la etiología de los trastornos neuropsiquiátricos requiere el conocimiento no solo de las diferencias de punto final entre cerebros sanos y enfermos, sino también de los contextos de desarrollo y celulares en los que surgen estas diferencias.

Además, un cuerpo de investigación emergente indica que muchos aspectos del desarrollo y la fisiología del cerebro humano no están bien recapitulados en organismos modelo, y por lo tanto es necesario que los trastornos neuropsiquiátricos se comprendan en el contexto más amplio del cerebro humano en desarrollo y adulto.

Dinámicas espaciotemporales del desarrollo del cerebro humano y riesgos neuropsiquiátricos. El desarrollo del cerebro humano comienza durante el desarrollo embrionario y continúa hasta la edad adulta (arriba). La integración de las modalidades de datos (abajo a la izquierda) reveló propiedades específicas de edad y tipo de célula y patrones globales de dinámica transcripcional, incluida una transición fetal tardía (parte inferior central). Relacionamos la variación en la expresión génica (marrón, alta; púrpura, baja) con los elementos reguladores en los cerebros fetales y adultos, las firmas específicas de tipo celular y los loci genéticos asociados con trastornos neuropsiquiátricos (abajo a la derecha; los círculos grises indican el enriquecimiento para las características correspondientes). entre los genes del módulo). Las relaciones representadas en este panel no corresponden a observaciones específicas. CBC, corteza del cerebelo; STR, estriado; HIP, hipocampo; MD, núcleo mediodorsal del tálamo; AMY, amígdala.

Resumen

Iluminando la arquitectura cerebral del riesgo neuropsiquiátrico: lo último de PsychENCODE:

Los trastornos neuropsiquiátricos tienen causas muy complejas que involucran a cientos de genes, característica que ha dificultado el desarrollo de tratamientos relacionados.

Gran parte de la variación genética subyacente a las enfermedades neuropsiquiátricas se encuentra en regiones no codificantes del genoma, lo que dificulta especialmente el establecimiento de vínculos claros entre las variantes genéticas y las consecuencias de la enfermedad.

Ahora, diez nuevos informes del consorcio PsychENCODE, una iniciativa multidisciplinar establecida en 2015 y dedicada a sacar a la luz los mecanismos moleculares que subyacen a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno del espectro autista, avanzan en el desentrañamiento de la arquitectura cerebral relevante para estas enfermedades.

Los estudios se publican en Science (7), Science Translational Medicine (2) y Science Advances (1), y se destacan a continuación.

En un estudio "emblemático" en Science que analiza el desarrollo cerebral a lo largo del tiempo, Mingfeng Li y sus colegas aplican múltiples técnicas genómicas para perfilar la expresión de los genes, las modificaciones epigenéticas y los elementos reguladores en diferentes regiones cerebrales y tipos celulares en el curso del desarrollo cerebral.

Según informan, las diferencias de expresión crítica relacionadas con el riesgo neuropsiquiátrico son más pronunciadas durante el desarrollo temprano del cerebro y la adolescencia.

Un segundo hallazgo importante es que los genes de riesgo neuropsiquiátrico convergen en tipos de células y puntos temporales específicos en el desarrollo del cerebro, lo que facilita nuevas perspectivas sobre cuándo y dónde estudiar estos mecanismos de enfermedad y cómo modelarlos.

Un segundo estudio emblemático, también en Science, integra datos de tejido cerebral y células individuales procedentes de casi 2000 individuos con enfoques de aprendizaje profundo, el enfoque más novedoso utilizado para predecir el riesgo de enfermedad.

En este estudio, Daifeng Wang y sus colegas aplicaron la secuenciación unicelular para explicar las variaciones en los tipos de células básicas, como las neuronas excitadoras y las inhibidoras, con relevancia para la enfermedad neuropsiquiátrica.

La gran escala de sus datos les permitió también construir redes moleculares y reguladoras que vinculan variantes no codificantes de ADN con genes específicos; a continuación, pudieron usar estas redes para vincular con genes muchas más variantes conocidas de riesgo psiquiátrico de lo que los científicos habían logrado.

Por último, Wang et al. integraron las redes reguladoras que habían creado en un marco de aprendizaje profundo interpretable, con el fin de predecir el riesgo de enfermedades neuropsiquiátricas. Según afirman, sus predicciones obtuvieron un éxito mucho mayor que las basadas en la genética tradicional.

Dos estudios en Science Translational Medicine identifican distintos patrones de actividad genética en el cerebro, relacionados respectivamente con la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Los hallazgos pueden facilitar futuras iniciativas para el desarrollo de fármacos para la esquizofrenia y el trastorno bipolar, que afectan a decenas de millones de personas en todo el mundo y suponen una enorme carga económica: un análisis estimó que en 2013 la esquizofrenia fue responsable de más de 155 000 millones de dólares en costes totales en EE. UU.

Un último estudio publicado en Science Advances por Suhn Rhie y sus colegas es el primero en crear un mapa epigenómico tridimensional de un subconjunto de células neuronales que sirven como un oportuno modelo para estudios epigenéticos de los componentes del desarrollo neurológico de la esquizofrenia.

La evaluación realizada por el equipo sobre estas células, tomadas de biopsias de individuos vivos con diagnóstico de esquizofrenia, así como de controles sanos, reveló diferencias individuales en las firmas epigenéticas en los elementos reguladores. Los autores afirman que los resultados pueden proporcionar nuevos objetivos para la intervención terapéutica en la esquizofrenia.

Para estas publicaciones, el consorcio desarrolló herramientas analíticas y biológicas que constituirán recursos para la comunidad. Todos los datos y productos de análisis asociados están disponibles en el sitio web del consorcio (psychencode.org). Esta serie de artículos está dedicada a Pamela Sklar, una de las principales arquitectas y responsables del consorcio PsychENCODE.